Metformina y CC en comparación con placebo y CC para la inducción de la ovulación en pacientes con síndrome de ovario poliquístico resistentes a la insulina

Introducción:

El SOP es la causa más común de infertilidad anovulatoria que afecta al 12-21% de la población. Este porcentaje puede variar según los criterios utilizados y la población estudiada. El hiperandrogenismo, la anovulación crónica y, en ocasiones, la obesidad son las características de este síndrome. Actualmente, CC es el tratamiento de infertilidad de primera línea en mujeres con SOP. Sin embargo, el 20-25% de las mujeres con SOP no logran ovular con dosis incrementales de CC y no responden debido a la resistencia a CC. La RI y la hiperinsulinemia se consideran como factores importantes en la patogénesis del SOP. Por lo tanto, las mujeres delgadas y obesas con SOP pueden tener IR. Se ha demostrado que el hiperinsulinismo juega un papel en el hiperandrogenismo ovárico y puede influir directamente e incluso prevenir la ovulación. La metformina, un agente sensibilizador a la insulina, reduce los niveles de hormona luteinizante, hiperinsulinemia y también disminuye la producción ovárica de andrógenos. Por esta razón, se han realizado varios estudios y se ha evaluado el posible papel beneficioso de la metformina en el tratamiento de mujeres con SOP. Sin embargo, los estudios realizados que evalúan el posible beneficio de la metformina sola o en combinación con CC como tratamiento de primera línea para la infertilidad en mujeres con SOP han informado resultados contradictorios. Recientemente, un metanálisis concluyó que la metformina era más onerosa que el placebo, por lo tanto, CC sola y no CC más metformina debe ser el fármaco de elección en estos pacientes. Una revisión sistemática Cochrane de alta calidad informó sobre ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban metformina con CC en mujeres con SOP y demostraron que CC tenía un embarazo y una vida útil significativamente mayores. tasa de natalidad en mujeres con un IMC >30 kg/m2, mientras que la metformina tuvo mejores resultados en mujeres con un IMC <30 kg/m2. Últimamente, un metanálisis informó que, debido a los hallazgos contradictorios y la heterogeneidad entre los ECA incluidos, no hay suficientes evidencia para establecer una diferencia entre metformina y CC en términos de tasas de ovulación, embarazo, nacidos vivos, aborto espontáneo y embarazo múltiple en mujeres no obesas con SOP. Se propuso que se debe proceder con precaución al prescribir metformina como tratamiento farmacológico de primera línea en este grupo de mujeres hasta que se realicen más ensayos rigurosos.

Estos resultados contradictorios de los estudios publicados pueden deberse a las grandes diferencias y la heterogeneidad en las poblaciones de estudio, particularmente la posible presencia o ausencia de RI. La metformina disminuye la IR, sin embargo, no hay un solo ECA con metformina en pacientes con SOP IR. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es comparar CC con la coadministración de metformina y con CC con la coadministración de placebo en pacientes con SOP IR para inducir la ovulación.

Métodos y materiales:

Un total de 388 mujeres IR con SOP se inscribirán en este estudio de la clínica de infertilidad del Hospital Amir-Al-Momenin, Semnan, Irán, desde noviembre de 2015 hasta abril de 2020. Todos los pacientes serán informados sobre el estudio y las posibles complicaciones de los medicamentos por un consultor y se firmarán los consentimientos informados. Este estudio será supervisado y aprobado por el Consejo de Investigación y el Comité Ético de la Universidad de Ciencias Médicas de Semnan. Para la aleatorización se utilizó el método de asignación de bloques al azar, en el que estarán presentes seis bloques con cuatro componentes: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA y BAAB. Se aplicará una tabla o generador de números de dígitos aleatorios para seleccionar y ordenar los bloques. La secuencia de asignación se ocultará en sobres sellados numerados secuencialmente.

Este proceso será elaborado por un estadístico de la Unidad de Epidemiología Clínica del Centro de Investigación. El sobre correspondiente será abierto por una enfermera que estará ciega al estudio, después de que se inscriba a un paciente.

Tamaño de la muestra :

Teniendo en cuenta los resultados del estudio de Moll et al, que mostró que la metformina más CC resultó en una tasa de embarazo del 39,5 % en comparación con la tasa de embarazo del 27,1 % con CC; y suponiendo que los resultados del estudio propuesto por los investigadores, que se realiza en mujeres IR, son consistentes con los resultados obtenidos de ese estudio, el tamaño de la muestra se calculó 388 utilizando la siguiente fórmula, que compara las dos proporciones, y supone el máximo el error tipo 1 y 2 será del 5% y 20% respectivamente, siempre que los dos grupos sean iguales y el ensayo sea unilateral.

Tamaño de muestra estimado para la comparación de proporciones de dos muestras Prueba Ho: p1 = p2, donde p1 es la proporción en la población 1 y p2 es la proporción en la población 2

Suposiciones:

alfa = 0,0500 (unilateral) potencia = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Tamaños de muestra requeridos estimados:

n1 = 194 n2 = 194

Las mujeres serán asignadas al azar a CC (100 mg diarios a partir del día 3 del ciclo durante 5 días después de la menstruación espontánea o sangrado por deprivación inducido por la administración de progestágenos (acetato de medroxiprogesterona [Provera], 5 mg por día durante 10 días y hasta 3 ciclos menstruales). hay al menos 5 días de intervalo libre de píldoras entre la progesterona (P) y el clomid. La dosis se incrementará en ciclos posteriores en caso de falta de respuesta (folículo <12 mm en el día 16 en el ciclo CC). La dosis máxima diaria de clomifeno será de 150 mg (tres pastillas), administrada durante 5 días más metformina (1500 mg diarios se ha estado comenzando antes) (grupo A; n=194;) o CC más placebo (grupo B; n=194).

Diseño del estudio:

Todas las mujeres serán examinadas clínicamente y se registrará su peso, altura, índice de masa corporal (IMC), pulso y presión arterial. Estas medidas serán tomadas por una enfermera que desconocerá el número de ingreso de los pacientes. El IMC se calculará como el peso dividido por la altura al cuadrado (kg/m2). Tras un ayuno nocturno de 10 a 12 h, se obtendrán muestras de sangre para la determinación de glucemia en ayunas (FBG), insulina, FSH, LH, estradiol (E2), testosterona total y libre (T), DHEAS, PRL, TSH , y 17OH progesterona para la exclusión de la hiperplasia suprarrenal no clásica (NCAH) por deficiencia de 21-hidroxilased en el tercer día de una menstruación espontánea o hemorragia por privación inducida por Provera.

Todas las muestras de sangre se centrifugarán y almacenarán a -20 °C hasta que se analicen juntas. Los niveles séricos de FSH, LH, TSH y PRL se medirán mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teherán, Irán). La T total, la T libre, la DHEAS y la insulina también se medirán mediante el ensayo ELISA (Monobind, Inc, EE. UU.). La FBG se medirá mediante un método colorimétrico enzimático con glucosa oxidasa. Las mujeres con hipotiroidismo incluidas en este estudio después del tratamiento y TSH normal (porque en mujeres con SOP, existe una asociación significativa entre la función tiroidea, reflejada por TSH >2 mUI/l, y Se encontró IR y la asociación pareció ser independiente de la edad y el IMC).

El IR se determina con el método de evaluación del modelo homeostático (HOMA) calculado por insulina en ayunas (mU/L) × glucosa en ayunas (mmol/L)/22,5. El valor de HOMA-IR ≥2.3 se asumirá como IR según los estudios de Hosseinpanah et al en mujeres iraníes. Después de completar los estudios de referencia, los pacientes se dividirán en dos grupos. En el grupo 1 se administrará metformina (Metformine, Chemidaro, Teherán, Irán) a una dosis de 500 mg tres veces al día durante 8 semanas. La dosis se aumentará de una a tres tabletas al día durante un período de siete días para minimizar los efectos secundarios. Los pacientes del grupo dos recibirán un placebo (de apariencia idéntica a la metformina de la misma fábrica).

Los niveles de P en todos los sujetos se medirán cada dos semanas para documentar la ovulación. Un nivel de P > 5 ng/ml (16 nmol por litro) se considerará como confirmación de la ovulación.

Si se produjo un embarazo, se continuará con la metformina durante otras 12 semanas. En caso de falla de la ovulación después del final de este período, se continuó con la metformina y el placebo y se administró a las pacientes 100 mg de CC (Clomid, Iran Hormone, Irán) durante 5 días a partir del día 3 de su menstruación espontánea o sangrado por deprivación inducido por Provera. La respuesta folicular ovárica será monitoreada por ecografía transvaginal cada dos días desde el día 10 del ciclo por un solo ecografista. Cuando al menos un folículo alcance ≥18 mm de diámetro, se administrarán 5000 UI de HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Países Bajos) por vía intramuscular y se recomendará una relación sexual programada (cada dos días durante una semana a partir de recibir HCG). Si no hay un folículo ≥12 mm en el día 16 del ciclo CC, se supondrá que el ciclo es anovulatorio y se interrumpirá el seguimiento.

En los casos de ovulación con CC sin embarazo, se recomendará a las pacientes participar en otros dos ciclos similares de terapia con 100 mg de CC (grupo 1 y 2). Cuando no se produzca la ovulación con 100 mg de CC, se aumentará su dosis a 150 mg y se utilizará el mismo protocolo de tratamiento para esta dosis. En el grupo 1 se continuará con metformina y en el grupo 2 con placebo durante los ciclos de CC.

El embarazo clínico se definirá como la detección de al menos un saco gestacional en el examen de ultrasonido transvaginal que comienza una semana después del período perdido. El embarazo en curso se definirá como la detección de actividad cardíaca fetal después de las 12 semanas de gestación.

Análisis estadístico:

Todos los datos serán ingresados ​​al software SPSS (Versión 11.5.0, © SPSS Inc.), prueba T (o prueba de Mann-Whitney si es necesario), ANOVA para variables cuantitativas, prueba de Chi-cuadrado y prueba exacta de Fisher si es necesario para variables cualitativas. P<0,05 se considerará significativo en todas las pruebas.