Metformine en CC vergeleken met placebo en CC voor inductie-ovulatie bij PCOS-patiënten met insulineresistente

Invoering:

PCOS is de meest voorkomende oorzaak van anovulatoire onvruchtbaarheid die 12-21% van de bevolking treft. Dit percentage kan variëren afhankelijk van de gebruikte criteria en de bestudeerde populatie. Hyperandrogenisme, chronische anovulatie en soms zwaarlijvigheid zijn de kenmerken van dit syndroom. Momenteel is CC de eerstelijns onvruchtbaarheidsbehandeling bij vrouwen met PCOS. Echter, 20-25% van de PCOS-vrouwen slaagt er niet in om te ovuleren met oplopende doses CC en reageert niet vanwege resistentie tegen CC. IR en hyperinsulinemie worden beschouwd als belangrijke factoren in de pathogenese van PCOS. Vandaar dat magere en zwaarlijvige vrouwen met PCOS IR kunnen hebben. Hyperinsulinisme blijkt een rol te spelen bij ovariumhyperandrogenisme en kan de ovulatie rechtstreeks beïnvloeden en zelfs voorkomen. Metformine, een insulinesensibiliserend middel, verlaagt de niveaus van luteïniserend hormoon, hyperinsulinemie en vermindert ook de ovariële productie van androgenen. Om deze reden is een aantal onderzoeken uitgevoerd en is de mogelijke gunstige rol van metformine bij de behandeling van vrouwen met PCOS geëvalueerd. De uitgevoerde onderzoeken evalueren echter het mogelijke voordeel van metformine alleen of in combinatie met CC als eerstelijnsbehandeling voor onvruchtbaarheid bij vrouwen met PCOS hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Onlangs concludeerde een meta-analyse dat metformine belastender was dan placebo, vandaar CC alleen en niet CC plus metformine zou het favoriete medicijn moeten zijn bij deze patiënten. Een hoogwaardige systematische review van Cochrane heeft gerapporteerd over gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarin metformine werd vergeleken met CC bij vrouwen met PCOS en toonde aan dat CC een significant hoger aantal zwangerschappen en levensverwachtingen had. geboortecijfer bij vrouwen met een BMI >30 kg/m2, terwijl metformine betere resultaten had bij vrouwen met een BMI <30 kg/m2. Onlangs meldde een meta-analyse dat als gevolg van tegenstrijdige bevindingen en heterogeniteit tussen de opgenomen RCT's, er onvoldoende bewijs om een ​​verschil vast te stellen tussen metformine en CC in termen van ovulatie, zwangerschap, levendgeborenen, miskramen en meerlingzwangerschappen bij niet-obese vrouwen met PCOS. Er werd voorgesteld voorzichtigheid te betrachten bij het voorschrijven van metformine als eerstelijns farmacologische therapie aan deze groep vrouwen totdat er verdere rigoureuze onderzoeken zijn uitgevoerd.

Deze tegenstrijdige resultaten van de gepubliceerde onderzoeken kunnen te wijten zijn aan de grote verschillen en heterogeniteit in onderzoekspopulaties, met name de mogelijke aan- of afwezigheid van IR. Metformine verlaagt IR, maar er is geen enkele RCT met metformine bij IR PCOS-patiënten. Daarom is het doel van de huidige studie om CC te vergelijken met gelijktijdige toediening van metformine en met CC met gelijktijdige toediening van placebo bij IR PCOS-patiënten om ovulatie te induceren.

Methoden en materialen:

Van november 2015 tot april 2020 zullen in totaal 388 IR-vrouwen met PCOS deelnemen aan deze studie vanuit de onvruchtbaarheidskliniek in het Amir-Al-Momenin-ziekenhuis, Semnan, Iran. Alle patiënten zullen door een consulent worden geïnformeerd over de studie en mogelijke complicaties van de medicijnen en er zullen geïnformeerde toestemmingen worden ondertekend. Deze studie zal worden begeleid en goedgekeurd door de Onderzoeksraad en de Ethische Commissie van de Semnan University of Medical Sciences. Voor randomisatie werd een willekeurige bloktoewijzingsmethode gebruikt, waarin zes blokken met vier componenten aanwezig zullen zijn: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA en BAAB. Er wordt een willekeurige cijfertabel of generator toegepast om de blokken te selecteren en te sorteren. De toewijzingsvolgorde wordt verborgen in opeenvolgend genummerde, verzegelde enveloppen.

Dit proces zal worden voorbereid door een statisticus van de Clinical Epidemiology Unit of Research Center. De corresponderende envelop zal worden geopend door een verpleegster die geblindeerd zal zijn voor het onderzoek, nadat een patiënt is ingeschreven.

Steekproefgrootte:

Door rekening te houden met de resultaten van de studie van Moll et al, waaruit bleek dat metformine plus CC resulteerde in een zwangerschapspercentage van 39,5% vergeleken met 27,1% zwangerschapspercentage met CC; en ervan uitgaande dat de resultaten van de door de onderzoekers voorgestelde studie, die wordt uitgevoerd op IR-vrouwen, consistent zijn met de resultaten verkregen uit die studie, werd de steekproefomvang berekend op 388 met behulp van de volgende formule, die de twee verhoudingen vergelijkt, en veronderstelt de maximale fouttype 1 en 2 respectievelijk 5% en 20% zijn, vooropgesteld dat de twee groepen gelijk zijn en de trial eenzijdig is.

Geschatte steekproefomvang voor vergelijking van proporties met twee steekproeven Toets Ho: p1 = p2, waarbij p1 de proportie in populatie 1 is en p2 de proportie in populatie 2

Aannames:

alfa = 0,0500 (eenzijdig) vermogen = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Geschatte vereiste steekproefomvang:

n1 = 194 n2 = 194

Vrouwen worden willekeurig toegewezen aan CC (100 mg per dag vanaf cyclusdag 3 gedurende 5 dagen na spontane menstruatie of onttrekkingsbloeding geïnduceerd door toediening van progestageen (medroxyprogesteronacetaat [Provera], 5 mg per dag gedurende 10 dagen en gedurende maximaal 3 menstruatiecycli. Daar is een pilvrij interval van ten minste 5 dagen tussen progesteron (P) en clomid. De dosis zal in volgende cycli worden verhoogd in geval van non-respons (follikel <12 mm op dag 16 in CC-cyclus). De maximale dagelijkse dosis clomifeen is 150 mg (drie pillen), gegeven gedurende 5 dagen plus metformine (1500 mg per dag is eerder gestart) (groep A; n=194;) of CC plus placebo (groep B; n=194).

Studieontwerp:

Alle vrouwen worden klinisch onderzocht en hun gewicht, lengte, body mass index (BMI), hartslag en bloeddruk worden geregistreerd. Deze metingen worden gedaan door een verpleegkundige die niet op de hoogte is van het opnamenummer van de patiënten. BMI wordt berekend als gewicht gedeeld door lengte in het kwadraat (kg/m2). Na een nacht vasten van 10 tot 12 uur worden bloedmonsters genomen voor de bepaling van nuchtere bloedglucose (FBG), insuline, FSH, LH, estradiol (E2), totaal en vrij testosteron (T), DHEAS, PRL, TSH en 17OH progesteron voor uitsluiting van 21-hydroxylasedeficiënte niet-klassieke bijnierhyperplasie (NCAH) op de derde dag van een spontane menstruatie of onttrekkingsbloeding veroorzaakt door Provera.

Alle bloedmonsters worden gecentrifugeerd en bewaard bij -20°C totdat ze samen worden getest. Serumniveaus van FSH, LH, TSH en PRL zullen worden gemeten met behulp van Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Tehran, Iran). Totaal T, FreeT, DHEAS en insuline zullen ook worden gemeten met behulp van de ELISA-assay (Monobind, Inc, VS). FBG zal worden gemeten met behulp van een enzymatische colorimetrische methode met glucose-oxidase. Vrouwen met hypothyreoïdie opgenomen in deze studie na behandeling en normale TSH (omdat bij vrouwen met PCOS een significant verband bestaat tussen de schildklierfunctie, zoals blijkt uit TSH> 2 mIU/l, en IR werd gevonden en het verband bleek onafhankelijk te zijn van leeftijd en BMI).

IR wordt bepaald met de HOMA-methode (homeostatic model assessment), berekend door nuchtere insuline (mU/L) × nuchtere glucose (mmol/L)/22,5. De waarde van HOMA-IR ≥2,3 zal worden aangenomen als IR volgens de onderzoeken van Hosseinpanah et al' bij Iraanse vrouwen. Nadat de basisonderzoeken zijn voltooid, worden de patiënten in twee groepen verdeeld. In groep 1 wordt metformine (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) gegeven in een dosis van 500 mg driemaal daags gedurende 8 weken. De dosis wordt verhoogd van één naar drie tabletten per dag gedurende een periode van zeven dagen om bijwerkingen te minimaliseren. De patiënten in groep twee krijgen een placebo (uiterlijk identiek aan metformine uit dezelfde fabriek).

De P-niveaus bij alle proefpersonen worden om de week gemeten om de ovulatie te documenteren. Een P-waarde > 5 ng/ml (16 nmol per liter) wordt beschouwd als een bevestiging van ovulatie.

Als zwangerschap is opgetreden, wordt metformine nog 12 weken voortgezet. In het geval dat de ovulatie na het einde van deze periode mislukte, werden metformine en placebo voortgezet en kregen patiënten 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) gedurende 5 dagen vanaf dag 3 van hun spontane menstruatie of onttrekkingsbloeding veroorzaakt door Provera De folliculaire respons van de eierstokken zal vanaf dag 10 van de cyclus om de dag worden gecontroleerd door middel van transvaginale echografie door een enkele echoscopist. Wanneer ten minste één follikel een diameter van ≥ 18 mm heeft bereikt, zal 5000 IE HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Nederland) intramusculair worden toegediend en zal getimede geslachtsgemeenschap worden geadviseerd (om de dag gedurende een week, te beginnen na ontvangst van HCG). Als er op dag 16 in de CC-cyclus geen follikel ≥12 mm is, wordt aangenomen dat de cyclus anovulatoir is en wordt de monitoring stopgezet.

In gevallen van ovulatie met CC zonder zwangerschap, zullen de patiënten worden geadviseerd om deel te nemen aan twee andere vergelijkbare therapiecycli met 100 mg CC (groep 1 en 2). Wanneer er geen ovulatie plaatsvindt met 100 mg CC, wordt de dosis verhoogd tot 150 mg en wordt hetzelfde behandelprotocol gebruikt voor deze dosis. In groep 1 wordt metformine en in groep 2 placebo voortgezet via CC-cycli.

Klinische zwangerschap wordt gedefinieerd als de detectie van ten minste één zwangerschapszak bij transvaginaal echografisch onderzoek dat één week na de gemiste menstruatie begint. Doorgaande zwangerschap wordt gedefinieerd als de detectie van foetale hartactiviteit na 12 weken zwangerschap.

Statistische analyse:

Alle gegevens worden ingevoerd in de SPSS-software (versie 11.5.0, © SPSS Inc.), T-test (of Mann-Whitney-test indien nodig), ANOVA voor kwantitatieve variabelen, Chi-kwadraat-test en Fisher exact-test indien nodig voor kwalitatieve variabelen. P<0,05 wordt in alle tests als significant beschouwd.