Metformin och CC jämfört med placebo och CC för induktionsägglossning hos PCOS-patienter med insulinresistenta

Introduktion:

PCOS är den vanligaste orsaken till anovulatorisk infertilitet som drabbar 12-21% av befolkningen. Denna andel kan variera beroende på de kriterier som används och den studerade populationen. Hyperandrogenism, kronisk anovulering och ibland fetma är kännetecknen för detta syndrom. För närvarande är CC den första linjens infertilitetsbehandling hos kvinnor med PCOS. Däremot misslyckas 20-25 % av PCOS-kvinnorna att ägglossa med inkrementella doser av CC och och svarar inte på grund av resistens mot CC .IR och hyperinsulinemi anses vara viktiga faktorer i patogenesen av PCOS. Därför kan magra och feta kvinnor med PCOS ha IR. Hyperinsulinism har visat sig spela en roll vid ovariehyperandrogenism och kan direkt påverka och till och med förhindra ägglossning. Metformin, ett insulinsensibiliserande medel, minskar nivåerna av luteiniserande hormon, hyperinsulinemi och även minskar äggstocksproduktionen av androgener. Av denna anledning har ett antal studier utförts och utvärderat den möjliga fördelaktiga rollen av metformin vid behandling av kvinnor med PCOS. Studierna som utförts utvärderar dock den möjliga nyttan av metformin enbart eller i kombination med CC som förstahandsbehandling för infertilitet hos kvinnor med PCOS har rapporterat motstridiga resultat. Nyligen drog en metaanalys slutsatsen att metformin var mer betungande än placebo, därför enbart CC och inte CC plus metformin bör vara det valda läkemedlet för dessa patienter. En högkvalitativ Cochrane systematisk översikt har rapporterat om randomiserade kontrollerade studier (RCT) som jämför metformin med CC hos kvinnor med PCOS och visat att CC hade en signifikant högre graviditet och levande födelsetal hos kvinnor med ett BMI >30 kg/m2 medan metformin hade bättre resultat hos kvinnor med ett BMI <30 kg/m2. På senare tid rapporterade en metaanalys att på grund av motstridiga fynd och heterogenitet mellan de inkluderade RCT:erna finns det otillräckligt bevis för att fastställa en skillnad mellan metformin och CC när det gäller ägglossning, graviditet, levande födsel, missfall och flerbördsgraviditet hos icke-överviktiga kvinnor med PCOS. Det föreslogs att försiktighet bör iakttas vid förskrivning av metformin som förstahandsbehandling till denna grupp kvinnor tills ytterligare rigorösa prövningar görs.

Dessa motstridiga resultat från de publicerade studierna kan bero på de stora skillnaderna och heterogeniteten i studiepopulationer, särskilt den möjliga närvaron eller frånvaron av IR. Metformin minskar IR, men det finns inte en enda RCT med metformin hos IR PCOS-patienter. Därför är syftet med den aktuella studien att jämföra CC med samtidig administrering av metformin och med CC med samtidig administrering av placebo hos IR PCOS-patienter för att inducera ägglossning.

Metoder och material:

Totalt 388 IR-kvinnor med PCOS kommer att inkluderas i denna studie från infertilitetskliniken vid Amir-Al-Momenin Hospital, Semnan, Iran från november 2015 till april 2020. Alla patienter kommer att informeras om studien och eventuella komplikationer av läkemedlen av en konsult och informerade samtycken kommer att undertecknas. Denna studie kommer att övervakas och godkännas av forskningsrådet och etiska kommittén vid Semnan University of Medical Sciences. För randomisering användes slumpmässig blocktilldelningsmetod, där sex block med fyra komponenter kommer att finnas: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA och BAAB. En slumptalstabell eller generator för att välja och sortera blocken kommer att tillämpas. Tilldelningssekvensen kommer att döljas i sekventiellt numrerade, förseglade kuvert.

Denna process kommer att förberedas av en statistiker från Clinical Epidemiology Unit of Research Center. Motsvarande kuvert kommer att öppnas av en sjuksköterska som kommer att bli blind för studien, efter att en patient har registrerats.

Provstorlek :

Genom att ta hänsyn till resultaten från studien av Moll et al, som visade att metformin plus CC resulterade i 39,5 % graviditetsfrekvens jämfört med 27,1 % graviditetsfrekvens med CC; och förutsatt att resultaten av utredarnas föreslagna studie, som är gjord på IR-kvinnor, överensstämmer med resultaten från den studien, beräknades urvalsstorleken till 388 genom att använda följande formel, som jämför de två proportionerna och antar det maximala feltyp 1 och 2 ska vara 5 % respektive 20 %, förutsatt att de två grupperna är lika och försöket är ensidigt.

Uppskattad urvalsstorlek för jämförelse av proportioner med två urval Test Ho: p1 = p2, där p1 är andelen i population 1 och p2 är andelen i population 2

Antaganden:

alfa = 0,0500 (ensidig) effekt = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Uppskattade obligatoriska provstorlekar:

n1 = 194 n2 = 194

Kvinnor kommer slumpmässigt att tilldelas CC (100 mg dagligen med början på cykeldag 3 i 5 dagar efter spontan menstruation eller abstinensblödning inducerad av progestinadministrering (medroxiprogesteronacetat [Provera], 5 mg per dag i 10 dagar och i upp till 3 menstruationscykler). är minst 5 dagars pillerfritt intervall mellan progesteron (P) och clomid. Dosen kommer att ökas i efterföljande cykler i fall av utebliven respons (follikel <12 mm på dag 16 i CC-cykeln.) Den maximala dagliga dosen av klomifen kommer att vara 150 mg (tre piller), ges i 5 dagar plus metformin (1500 mg dagligen har börjat tidigare) (grupp A; n=194;) eller CC plus placebo (grupp B; n=194).

Studera design:

Alla kvinnor kommer att undersökas kliniskt och deras vikt, längd, kroppsmassaindex (BMI), puls och blodtryck kommer att registreras. Dessa mätningar kommer att tas av en sjuksköterska som inte är medveten om patienternas intagningsnummer. BMI kommer att beräknas som vikt dividerat med höjd i kvadrat (kg/m2). Efter en natts fasta på 10 till 12 timmar kommer blodprov att tas för bestämning av fasteblodsocker (FBG), insulin, FSH, LH, östradiol (E2), totalt och fritt testosteron (T), DHEAS, PRL, TSH och 17OH-progesteron för uteslutning av 21-hydroxylasdeficient non-classic adrenal hyperplasia (NCAH) på den 3:e dagen av en spontan menstruation eller abstinensblödning inducerad av Provera.

Alla blodprover kommer att centrifugeras och förvaras vid -20°C tills de analyseras tillsammans. Serumnivåer av FSH, LH, TSH och PRL kommer att mätas med hjälp av Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran). Totalt T, FreeT, DHEAS och insulin kommer också att mätas med hjälp av ELISA-analys (Monobind, Inc, USA). FBG kommer att mätas med hjälp av en enzymatisk kolorimetrisk metod med Glucose Oxidase. Kvinnor med hypotyreos inkluderade i denna studie efter behandling och normalt TSH (eftersom hos kvinnor med PCOS, ett signifikant samband mellan sköldkörtelfunktion, vilket återspeglas av TSH >2 mIU/l, och IR hittades och sambandet verkade vara oberoende av ålder och BMI).

IR bestäms med metoden homeostatisk modellbedömning (HOMA) beräknad genom fasteinsulin (mU/L) × fasteglukos (mmol/L)/22,5. Värdet av HOMA-IR ≥2,3 kommer att antas vara IR enligt Hosseinpanah et al-studierna på iranska kvinnor. Efter avslutade baslinjestudier kommer patienterna att delas in i två grupper. I grupp 1 kommer metformin (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) att ges i en dos på 500 mg tre gånger om dagen i 8 veckor. Dosen kommer att ökas från en till tre tabletter om dagen under en period av sju dagar för att minimera biverkningar. Patienterna i grupp två kommer att få placebo (liknande till utseendet med metformin från samma fabrik).

P-nivåerna i alla försökspersoner kommer att mätas varannan vecka för att dokumentera ägglossningen. En P-nivå > 5 ng/ml (16 nmol per liter) kommer att betraktas som en bekräftande av ägglossningen.

Om graviditet inträffade kommer metformin att fortsätta i ytterligare 12 veckor. Om ägglossningen misslyckades efter slutet av denna period fortsattes metformin och placebo och patienterna fick 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) under 5 dagar från och med dag 3 av deras spontana mens eller abstinensblödning inducerad av Provera .Ovarians follikelsvar kommer att övervakas med transvaginal sonografi varannan dag från dag 10 i cykeln av en enda sonograf. När minst en follikel når ≥18 mm i diameter, kommer 5000 IE HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Nederländerna) att ges intramuskulärt och tidsbestämt samlag kommer att rekommenderas (varannan dag under en vecka med början efter att ha fått HCG). Om det inte finns någon follikel ≥12 mm på dag 16 i CC-cykeln, kommer cykeln att antas vara anovulatorisk och övervakningen kommer att avbrytas.

I fall av ägglossning med CC utan graviditet, kommer patienterna att rekommenderas att delta i andra två liknande behandlingscykler med 100 mg CC (grupp 1 och 2). När ägglossning inte kommer att inträffa med 100 mg CC, kommer dess dos att ökas till 150 mg och samma behandlingsprotokoll kommer att användas för denna dos. I grupp 1 kommer metformin och i grupp 2 att fortsätta med placebo genom CC-cykler.

Klinisk graviditet definieras som detektion av minst en graviditetspåse vid transvaginal ultraljudsundersökning med början en vecka efter den uteblivna menstruationen. Pågående graviditet definieras som upptäckt av fostrets hjärtaktivitet efter 12 veckors graviditet.

Statistisk analys:

All data kommer att matas in i SPSS-mjukvaran (version 11.5.0, © SPSS Inc.), T-test (eller Mann-Whitney test om det behövs), ANOVA för kvantitativa variabler, Chi-square test och Fisher Exakt test om nödvändigt för kvalitativa variabler används. P<0,05 kommer att anses vara signifikant i alla tester.