二甲双胍和 CC 与安慰剂和 CC 对胰岛素抵抗的 PCOS 患者诱导排卵的比较

介绍：

PCOS 是影响 12-21% 人口的无排卵性不孕症的最常见原因。 该百分比可能会根据所使用的标准和研究的人群而有所不同。高雄激素血症、慢性无排卵和偶尔的肥胖是该综合征的特征。 目前，CC 是 PCOS 女性不孕不育的一线治疗方法。然而，20-25% 的 PCOS 女性无法通过增加剂量的 CC 排卵，并且由于对 CC 耐药而没有反应。IR 和高胰岛素血症被认为是PCOS 发病机制中的重要因素。因此，瘦和肥胖的 PCOS 女性可能有 IR。黄体生成素、高胰岛素血症以及减少卵巢雄激素的产生。出于这个原因，已经进行了许多研究并评估了二甲双胍在治疗 PCOS 女性中可能发挥的有益作用。 然而，评估单独使用二甲双胍或联合 CC 作为 PCOS 女性不孕症一线治疗的可能益处的研究报告了相互矛盾的结果。最近的一项荟萃​​分析得出结论，二甲双胍比安慰剂负担更重，因此单独使用 CC而不是 CC 加二甲双胍应该是这些患者的首选药物。一项高质量的 Cochrane 系统评价报告了随机对照试验 (RCT)，在 PCOS 女性中比较了二甲双胍和 CC，并证明 CC 的妊娠和存活率显着更高BMI >30 kg/m2 的女性的出生率，而二甲双胍对 BMI <30 kg/m2 的女性有更好的结果。最近，一项荟萃分析报告说，由于纳入的 RCT 的结果相互矛盾和异质性，没有充分证据表明二甲双胍和 CC 在非肥胖 PCOS 女性的排卵、怀孕、活产、流产和多胎妊娠率方面存在差异。 有人提议，在对这组女性开出二甲双胍作为一线药物治疗的处方时应谨慎行事，直到完成进一步严格的试验。

已发表研究的这些相互矛盾的结果可能是由于研究人群的巨大差异和异质性，特别是可能存在或不存在 IR。 二甲双胍可降低 IR，但在 IR PCOS 患者中没有一项使用二甲双胍的 RCT。 因此，当前研究的目的是在 IR PCOS 患者中比较 CC 联合二甲双胍和 CC 联合安慰剂诱导排卵的效果。

方法与材料：

2015 年 11 月至 2020 年 4 月，来自伊朗塞姆南 Amir-Al-Momenin 医院不孕症门诊的 388 名患有 PCOS 的 IR 女性将被纳入这项研究。 顾问将告知所有患者有关研究和药物可能出现的并发症，并签署知情同意书。 本研究将由 Semnan 医科大学研究委员会和伦理委员会监督和批准。 对于随机化，使用随机块分配方法，其中将存在具有四个组分的六个块：AABB、BBAA、ABAB、BABA、ABBA 和 BAAB。 将应用随机数字表或生成器来选择和排序块。 分配顺序将隐藏在按顺序编号的密封信封中。

该过程将由研究中心临床流行病学组的统计学家准备。 在患者登记后，相应的信封将由对研究不知情的护士打开。

样本量：

考虑到 Moll 等人的研究结果，表明二甲双胍加 CC 导致 39.5% 的妊娠率，而 CC 为 27.1%；并假设研究人员提出的针对 IR 女性的研究结果与从该研究中获得的结果一致，则使用以下公式计算样本量 388，该公式比较了两个比例，并假设最大值错误类型 1 和 2 分别为 5% 和 20%，前提是两组人数相等且试验是单方面的。

比例检验 Ho 的两个样本比较的估计样本量：p1 = p2，其中 p1 是总体 1 中的比例，p2 是总体 2 中的比例

假设：

alpha = 0.0500（单边） power = 0.8000 p1 = 0.3950 p2 = 0.2710 d=p1-p2=0.1240 n2/n1 = 1.00

估计所需的样本量：

n1 = 194 n2 = 194

女性将被随机分配到 CC（从周期第 3 天开始，每天 100 毫克，持续 5 天，在自发月经或孕激素给药引起的撤退性出血后（醋酸甲羟孕酮 [Provera]，每天 5 毫克，持续 10 天，最多持续 3 个月经周期。有黄体酮 (P) 和克罗米芬之间至少有 5 天的无药间隔。 如果无反应（CC 周期第 16 天时卵泡 <12mm），后续周期将增加剂量。 克罗米芬的最大日剂量为 150 毫克（三粒），连用 5 天加二甲双胍（之前开始每天 1500 毫克）（A 组；n=194；）或 CC 加安慰剂（B 组；n=194）。

学习规划：

所有女性都将接受临床检查，并记录她们的体重、身高、体重指数 (BMI)、脉搏和血压。 这些测量值将由不知道入院患者人数的护士进行。 BMI 将计算为体重除以身高的平方 (kg/m2)。 禁食 10 至 12 小时过夜后，将采集血样用于测定空腹血糖 (FBG)、胰岛素、FSH、LH、雌二醇 (E2)、总睾酮和游离睾酮 (T)、DHEAS、PRL、TSH和 17OH 黄体酮用于在自发性月经或 Provera 引起的撤退性出血第 3 天排除 21-羟化酶缺陷型非经典肾上腺增生 (NCAH)。

所有血液样本将被离心并储存在 -20°C 下，直到一起进行化验。 使用酶联免疫吸附测定法（ELISA，Wernecce，3200）（Ideal，德黑兰，伊朗）测量 FSH、LH、TSH 和 PRL 的血清水平。 总 T、FreeT、DHEAS 和胰岛素也将使用 ELISA 测定法（Monobind，Inc，USA）测量。 FBG 将使用葡萄糖氧化酶的酶促比色法进行测量。本研究中包括治疗后甲状腺功能减退症的女性和正常的 TSH（因为在患有 PCOS 的女性中，甲状腺功能与甲状腺功能显着相关，如 TSH >2 mIU/l，和发现 IR，并且该关联似乎与年龄和 BMI 无关）。

IR通过空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5计算的稳态模型评估(HOMA)方法确定。 根据 Hosseinpanah 等人对伊朗女性的研究，HOMA-IR ≥ 2.3 的值将被假定为 IR。基线研究完成后，患者将被分为两组。 在第 1 组中，二甲双胍（Metformine，Chemidaro，德黑兰，伊朗）将以 500 毫克的剂量每天三次给药，持续 8 周。 在 7 天内，剂量将从每天 1 片增加到 3 片，以尽量减少副作用。 第二组的患者将接受安慰剂（外观与同一工厂的二甲双胍相同）。

所有受试者的 P 水平将每隔一周测量一次，以记录排卵。 P 水平 > 5 ng/ml（每升 16 nmol）将被视为排卵的确认。

如果怀孕，二甲双胍将继续使用 12 周。 如果在此期间结束后排卵失败，则继续使用二甲双胍和安慰剂，患者从自然月经或 Provera 引起的撤退性出血的第 3 天开始，给予 100 mg CC（Clomid，Iran Hormone，Iran）5 天.从周期的第 10 天开始，每隔一天由一名超声检查师通过经阴道超声检查监测卵巢卵泡反应。 当至少一个卵泡直径达到 ≥ 18 毫米时，将肌肉注射 5000 IU 的 HCG（Pregnyl；N.V. Organon，OSS，荷兰），并建议定时性交（从接受 HCG 后开始每隔一天一次，持续一周）。 如果在 CC 周期的第 16 天没有卵泡≥12mm，则该周期将被推定为无排卵并且将停止监测。

在使用 CC 排卵但未怀孕的情况下，建议患者参加其他两个类似的 100 mg CC 治疗周期（第 1 组和第 2 组）。 当 100 mg CC 不会发生排卵时，其剂量将增加至 150 mg，并且将对该剂量使用相同的治疗方案。 在第 1 组中，二甲双胍和第 2 组安慰剂将继续通过 CC 周期。

临床妊娠将被定义为在错过月经后一周开始的经阴道超声检查中检测到至少一个妊娠囊。持续妊娠将被定义为在妊娠 12 周后检测到胎心活动。

统计分析：

所有数据将被输入到SPSS软件（版本11.5.0， © SPSS Inc.)、T 检验（或 Mann-Whitney 检验，如果需要）、定量变量的方差分析、卡方检验和 Fisher 精确检验（如果需要）用于定性变量。 P<0.05 将被认为在所有测试中都是显着的。