再発性 GBM、H3 K27M 神経膠腫、および正中線神経膠腫における経口 ONC201

包含基準:

-組織学的に確認された世界保健機関グレードIVの神経膠芽腫。 WHOグレードIVの神経膠腫は、プロトコルで許可されます。 アームDの場合：上記のようにWHOグレードIVの神経膠腫が必要であり、免疫組織化学またはDNAシーケンステストで腫瘍サンプルをテストすることで証明されるように、腫瘍にはヒストンH3 K27M変異が含まれている必要があります。 アームEの場合：脳幹、視床、または脊髄を含むWHOグレードIVの神経膠腫として定義されたびまん性正中神経膠腫の臨床的および/または放射線学的証拠が必要であり、サイトによって見なされるようにサルベージ外科的切除の対象となる 治験責任医師。 アームFの場合：H3 K27M変異のない、または未知のH3変異状態を伴う、脳幹、視床または脊髄を含むWHOグレードIVの神経膠腫として定義されるびまん性正中神経膠腫を持っている必要があります。

Neuro-Oncology Criteria (RANO) の Response Assessment で定義されているように、造影脳コンピュータ断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) で進行性疾患の明確な証拠があるか、診断生検で再発性神経膠芽腫が記録されている。

-少なくとも放射線療法とテモゾロミドによる以前の第一選択療法。 アーム D、E、および F については、少なくとも放射線療法による以前の第一選択療法

アーム A または D の場合: 繰り返しは何回でも許容されます。 アーム B の場合: 最初の再発 (のみ) WHO グレードの神経膠腫。 最初の再発は、最初の治療 (すなわち、放射線療法 ± 化学療法) 後の進行として定義されます。 低悪性度神経膠腫の放射線療法または化学療法による以前の治療を受けた参加者の場合、高悪性度神経膠腫の外科的診断が最初の再発と見なされます。 手術および低悪性度神経膠腫の診断後に追加治療を受けなかった患者については、高悪性度神経膠腫の外科的診断は最初の再発とは見なされません。 代わりに、治療後の進行が最初の再発と見なされます。 アームCの場合：患者は、膠芽腫の最初の再発の臨床的および/またはX線写真上の証拠を持っている必要があり、サイト治験責任医師が判断したサルベージ外科的切除の資格がある必要があります。 アームEの場合：患者は、脳橋、視床または脊髄を含むWHOグレードIVの神経膠腫として定義されるびまん性正中線神経膠腫の再発の臨床的および/または放射線学的証拠を持っていなければならず、サイトの治験責任医師が判断した救援外科的切除の資格がある必要があります。

-放射線療法から12週間である必要があります。 患者が放射線療法から 12 週間以内の場合、進行性病変は高線量放射線の標的体積の外側にあるか、または生検標本で進行性腫瘍の明確な証拠がなければなりません。

-予定された研究治療の開始予定から、次の期間が経過している必要があります：治験薬から5半減期、細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの場合は23日、ニトロソウレアからは6週間を除く）、抗体から6週間、または他の抗腫瘍療法から4週間（または5半減期のいずれか短い方）。

脱毛症を除いて、以前の治療（化学療法、放射線療法、および/または手術）に関連するグレード1を超えるすべての有害事象を解決する必要があります。

16歳以上の男性または女性。

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (付録 A を参照)。

以下に定義する適切な臓器および骨髄機能。すべてのスクリーニング検査は、治療開始から 14 日以内に実施する必要があります。

• 白血球 ≥ 3,000/mcL
• 絶対好中球数 ≥ 1,500/mcL
• 血小板≧100,000/mcL
• ヘモグロビン > 8.0mg/dL
• 総ビリルビン < 2.0 x 正常上限
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 × 正常なクレアチニンの上限またはクレアチニンクリアランス ≥60 mL/min/1.73 クレアチニン値が正常値を超えている患者には m2。

-治験薬の開始前14日以内のCTまたはMRI。

コルチコステロイドの投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 アームBの場合：コルチコステロイドの投与量は、研究に参加する少なくとも2週間前から安定しているか、減少している必要があります。

発育中のヒト胎児に対する ONC201 の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 男性被験者は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります 治験療法の最初の投与から始まり、最後の投与から120日後まで 治療.

相関目的の評価のためのアーカイブ組織 (利用​​可能な場合)。 アーム B と C にはアーカイブ組織が必要です。

-書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

-ONC201またはその賦形剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

-治験薬の研究への現在または計画された参加、または治験機器の使用。

-進行中または活動的な感染症または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 研究要件への準拠を制限します。

-全身療法を必要とする活動性感染症。

以前の定位放射線療法、対流増強送達（CED）または小線源治療では、生検を受けて、X線写真の進行が治療関連の壊死ではなく進行性腫瘍と一致していることを確認している必要があります。 再発病変が以前の高線量放射線標的体積の外側にある場合、または以前のCEDまたは小線源治療部位から離れている場合、被験者は適格と見なされます

ONC201 は催奇形性または流産作用の可能性が不明な新規薬剤であるため、妊娠中の女性。 ONC201による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がONC201で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。

-併用抗レトロウイルス療法に関する既知のHIV陽性検査。

-心房細動、頻脈性不整脈または徐脈を含む心臓不整脈の既知の病歴。 QT間隔を延長することが知られている治療薬の投与は除外されます。 過去3か月のCHF、またはMIまたは脳卒中の病歴は除外されます。

積極的な違法薬物の使用またはアルコール依存症の診断。

アーム A、B、C では、治療のためのベバシズマブ投与歴あり（アーム D、E、および F では許容）。

IDH1 R132Hバリアントの免疫組織化学または直接配列決定によって決定された、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1（IDH1）またはIDH2変異を伴う腫瘍。 IDH1/2 変異神経膠腫は、IDH1/2 野生型神経膠腫に比べて全生存率が著しく長い (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009)。歴史。

-治験薬の開始から3年以内に進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。

-ベースライン疾患評価から2週間以内の手術（リンパ節生検などの軽微な診断手順を除く）;または以前の手順の副作用から完全に回復していません。

-研究の治療段階中および研究薬物投与開始前の72時間以内のCYP3A4 / 5阻害剤の併用。

-酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）を含む強力なCYP3A4 / 5誘導剤の併用（付録Bを参照）、研究の治療段階中および治療開始前の2週間以内。

計画的な同時使用 Optune™。 デバイスの事前使用は許可されます。

アーム D および F の場合: 軟髄膜への​​疾患の広がりの証拠。