Oral ONC201 i recurrent GBM, H3 K27M Gliom og Midline Glioma

Inklusionskriterier:

Histologisk bekræftet World Health Organization Grade IV glioblastom. WHO Grad IV gliomer vil være tilladt efter protokol. For arm D: Skal have et WHO Grade IV gliom som ovenfor, og tumor skal rumme en histon H3 K27M mutation som påvist ved at teste enhver tumorprøve med en immunhistokemi eller DNA-sekventeringstest. For arm E: Skal have kliniske og/eller radiografiske beviser for et diffust midtlinjegliom defineret som et WHO Grad IV gliom, der involverer hjernestammen, thalamus eller rygmarven og være berettiget til redningskirurgisk resektion som vurderet af stedets investigator. For arm F: Skal have et diffust midtlinjegliom, defineret som et WHO Grad IV-gliom, der involverer hjernestammen, thalamus eller rygmarven, uden H3 K27M-mutationen eller med ukendt H3-mutationsstatus.

Utvetydige beviser for progressiv sygdom på kontrastforstærket hjernecomputeriseret tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) som defineret af Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), eller har dokumenteret tilbagevendende glioblastom på diagnostisk biopsi.

Tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling og temozolomid. For arme D, E og F, tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling

For arm A eller D: Et hvilket som helst antal gentagelser er tilladt. For arm B: Første recidiv (kun) WHO Grade gliom. Første recidiv defineres som progression efter initial terapi (dvs. stråling ± kemoterapi). For deltagere, der tidligere har haft strålebehandling eller kemoterapi for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af et højgradigt gliom blive betragtet som det første recidiv. For patienter, der ikke fik yderligere behandling efter operation og diagnosticering af lavgradigt gliom, vil kirurgisk diagnose af højgradigt gliom ikke blive betragtet som det første recidiv. I stedet vil progression efter behandling blive betragtet som første recidiv. For arm C: Patienter skal have kliniske og/eller radiografiske tegn på første tilbagefald af glioblastom og være berettiget til redningskirurgisk resektion som vurderet af stedets investigator. For arm E: Patienter skal have kliniske og/eller radiografiske beviser for tilbagefald af diffust midtlinjegliom defineret som et WHO Grad IV gliom, der involverer pons, thalamus eller rygmarv, og være berettiget til redningskirurgisk resektion som vurderet af stedets investigator.

Skal være 12 uger fra strålebehandling. Hvis patienterne er inden for 12 uger efter strålebehandling, skal den progressive læsion være uden for højdosis strålingsmålvolumen eller have utvetydige tegn på progressiv tumor på en biopsiprøve.

Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer, eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

Alle bivirkninger Grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal afhjælpes, undtagen alopeci.

Mand eller kvinde alder ≥16 år.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (se appendiks A).

Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart:

• leukocytter ≥ 3.000/mcL
• absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
• blodplader ≥ 100.000/mcL
• hæmoglobin > 8,0 mg/dL
• total bilirubin < 2,0 x øvre normalgrænse
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × øvre grænse for normal kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over det normale.

CT eller MR inden for 14 dage før start af studielægemidlet.

Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. For arm B: Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 2 uger før studiestart.

Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at anvende passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen.

Arkivvæv til evaluering af korrelative mål (hvis tilgængeligt). Arkivvæv er påkrævet til arme B og C.

Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer.

Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.

Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

Forudgående stereotaktisk strålebehandling, konvektionsforstærket levering (CED) eller brachyterapi skal have fået en biopsi for at bekræfte, at radiografisk progression er i overensstemmelse med progressiv tumor og ikke behandlingsrelateret nekrose. Hvis den tilbagevendende læsion er uden for en tidligere højdosis strålingsmålvolumen eller fjernt fra det tidligere CED eller brachyterapisted, vil forsøgspersoner blive betragtet som kvalificerede

Gravide kvinder, fordi ONC201 er et nyt middel med ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ONC201, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ONC201.

Kendt HIV-positiv test på antiretroviral kombinationsbehandling.

Kendt historie med hjertearytmier, herunder atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi. Modtagelse af terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet, vil blive udelukket. Anamnese med CHF, MI eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder vil blive udelukket.

Aktivt ulovligt stofbrug eller diagnose af alkoholisme.

For arme A, B, C, forudgående bevacizumab til behandling (tilladt for arme D, E og F).

Tumorer med isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) eller IDH2 mutationer som bestemt ved immunhistokemi for IDH1 R132H varianten eller ved direkte sekventering. IDH1/2-mutante gliomer har en markant længere samlet overlevelsesrate sammenlignet med dem med IDH1/2-vildtype gliomer (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), hvilket indikerer, at IDH1/2-mutante gliomer har en tydelig naturlig historie.

Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

Enhver operation (ikke inklusive mindre diagnostiske procedurer såsom lymfeknudebiopsi) inden for 2 uger efter baseline sygdomsvurderinger; eller ikke er helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.

Samtidig brug af CYP3A4/5-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

Samtidig brug af potente CYP3A4/5-induktorer, som omfatter enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) (se appendiks B), under studiets behandlingsfase og inden for 2 uger før behandlingsstart.

Planlagt samtidig brug af Optune™. Forudgående brug af enheden er tilladt.

For arm D og F: Bevis på leptomeningeal spredning af sygdom.