Oral ONC201 i tilbakevendende GBM, H3 K27M Glioma og Midline Glioma

Inklusjonskriterier:

Histologisk bekreftet World Health Organization Grade IV glioblastom. WHO grad IV gliomer vil bli tillatt på protokollen. For arm D: Må ha et WHO grad IV gliom som beskrevet ovenfor, og svulsten må inneholde en histon H3 K27M-mutasjon som bevist ved å teste enhver tumorprøve med en immunhistokjemi eller DNA-sekvenseringstest. For arm E: Må ha kliniske og/eller radiografiske bevis på et diffust midtlinjegliom definert som et WHO grad IV gliom som involverer hjernestammen, thalamus eller ryggmargen og være kvalifisert for kirurgisk reseksjon som vurderes av stedets etterforsker. For arm F: Må ha et diffust midtlinjegliom, definert som et WHO grad IV gliom som involverer hjernestammen, thalamus eller ryggmargen, uten H3 K27M-mutasjonen eller med ukjent H3-mutasjonsstatus.

Utvetydige bevis på progressiv sykdom på kontrastforsterket hjernedatastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som definert av Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), eller har dokumentert tilbakevendende glioblastom på diagnostisk biopsi.

Tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling og temozolomid. For armer D, E og F, tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling

For arm A eller D: Et hvilket som helst antall gjentakelser er tillatt. For arm B: Første residiv (kun) gliom av WHO-grad. Første tilbakefall er definert som progresjon etter initial terapi (dvs. stråling ± kjemoterapi). For deltakere som har hatt tidligere behandling med stråling eller kjemoterapi for et lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen høygradig gliom bli ansett som den første tilbakefall. For pasienter som ikke fikk tilleggsbehandling etter operasjon og diagnostisering av lavgradig gliom, vil kirurgisk diagnose av høygradig gliom ikke anses som det første residiv. I stedet vil progresjon etter behandling betraktes som første residiv. For arm C: Pasienter må ha kliniske og/eller røntgenologiske bevis på første tilbakefall av glioblastom og være kvalifisert for redningskirurgisk reseksjon som vurderes av stedets etterforsker. For arm E: Pasienter må ha kliniske og/eller radiografiske bevis på tilbakefall av diffust midtlinjegliom definert som et WHO grad IV gliom som involverer pons, thalamus eller ryggmarg, og være kvalifisert for redningskirurgisk reseksjon som vurderes av stedets etterforsker.

Må være 12 uker fra strålebehandling. Hvis pasientene er innen 12 uker med strålebehandling, må den progressive lesjonen være utenfor målvolumet for høydosestråling eller ha utvetydige tegn på progressiv tumor på en biopsiprøve.

Fra forventet start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått: 5 halveringstider fra ethvert forsøksmiddel, 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas), 6 uker fra antistoffer, eller 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

Alle bivirkninger Grad > 1 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses, bortsett fra alopecia.

Mann eller kvinne alder ≥16 år.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (se vedlegg A).

Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart:

• leukocytter ≥ 3000/mcL
• absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
• blodplater ≥ 100 000/mcL
• hemoglobin > 8,0 mg/dL
• total bilirubin < 2,0 x øvre normalgrense
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × øvre grense for normal kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over normalen.

CT eller MR innen 14 dager før start av studiemedisin.

Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. For arm B: Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 2 uker før studiestart.

Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av behandlingen.

Arkivvev for evaluering av korrelative mål (hvis tilgjengelig). Arkivvev er nødvendig for armene B og C.

Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer.

Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av en undersøkelsesenhet.

Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

Tidligere stereotaktisk strålebehandling, konveksjonsforsterket levering (CED) eller brachyterapi må ha tatt en biopsi for å bekrefte at radiografisk progresjon stemmer overens med progressiv tumor og ikke behandlingsrelatert nekrose. Hvis den tilbakevendende lesjonen er utenfor et tidligere høydose strålingsmålvolum eller fjernt fra det tidligere CED- eller brakyterapistedet, vil forsøkspersonene anses som kvalifiserte

Gravide kvinner fordi ONC201 er et nytt middel med ukjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ONC201, bør amming avbrytes dersom mor behandles med ONC201.

Kjent HIV-positiv test på antiretroviral kombinasjonsterapi.

Kjent historie med hjertearytmier inkludert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi. Mottak av terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet vil bli ekskludert. Historie med CHF, eller MI eller hjerneslag de siste 3 månedene vil bli ekskludert.

Aktiv bruk av ulovlig narkotika eller diagnose av alkoholisme.

For armer A, B, C, tidligere bevacizumab for behandling (tillatt for armer D, E og F).

Tumorer med isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) eller IDH2 mutasjoner som bestemt ved immunhistokjemi for IDH1 R132H varianten eller ved direkte sekvensering. IDH1/2-mutante gliomer har en markant lengre total overlevelse sammenlignet med de med IDH1/2-villtypegliomer (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), noe som indikerer at IDH1/2-mutante gliomer har en distinkt naturlig historie.

Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter oppstart av studiemedikamentet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

Enhver operasjon (ikke inkludert mindre diagnostiske prosedyrer som lymfeknutebiopsi) innen 2 uker etter baseline sykdomsvurderinger; eller ikke er helt restituert etter noen bivirkninger av tidligere prosedyrer.

Samtidig bruk av CYP3A4/5-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før start av studielegemiddeladministrasjon.

Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer, som inkluderer enzyminduserende antiepileptika (EIAED) (se vedlegg B), under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før behandlingsstart.

Planlagt samtidig bruk Optune™. Tidligere bruk av enheten er tillatt.

For arm D og F: Bevis på leptomeningeal spredning av sykdom.