复发性 GBM、H3 K27M 神经胶质瘤和中线神经胶质瘤中的口服 ONC201

纳入标准：

经组织学证实为世界卫生组织 IV 级胶质母细胞瘤。 WHO IV 级神经胶质瘤将被允许用于协议。 对于 D 组：必须具有上述 WHO IV 级神经胶质瘤，并且肿瘤必须具有组蛋白 H3 K27M 突变，如通过免疫组织化学或 DNA 测序测试检测任何肿瘤样本所证明的那样。 对于 E 组：必须具有弥漫性中线神经胶质瘤的临床和/或影像学证据，定义为涉及脑干、丘脑或脊髓的 WHO IV 级神经胶质瘤，并且现场调查员认为有资格进行挽救性手术切除。 对于 F 组：必须患有弥漫性中线神经胶质瘤，定义为涉及脑干、丘脑或脊髓的 WHO IV 级神经胶质瘤，没有 H3 K27M 突变或 H3 突变状态未知。

根据神经肿瘤学反应评估标准 (RANO) 的定义，对比增强脑计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 有明确的进展性疾病证据，或者在诊断性活检中记录了复发性胶质母细胞瘤。

以前的一线治疗至少有放疗和替莫唑胺。 对于 D、E 和 F 组，之前的一线治疗至少包括放疗

对于 A 组或 D 组：允许重复任何次数。 对于 B 组：首次复发（仅）WHO 级神经胶质瘤。 首次复发定义为初始治疗（即放疗±化疗）后的进展。 对于先前接受过低级别胶质瘤放疗或化疗的参与者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发。 对于手术诊断为低级别胶质瘤后未接受额外治疗的患者，手术诊断为高级别胶质瘤将不被视为首次复发。 相反，治疗后的进展将被视为首次复发。 对于 C 组：患者必须具有胶质母细胞瘤首次复发的临床和/或影像学证据，并且有资格接受现场调查员认为的挽救性手术切除。 对于 E 组：患者必须有弥漫性中线神经胶质瘤复发的临床和/或影像学证据，定义为涉及脑桥、丘脑或脊髓的 WHO IV 级神经胶质瘤，并且经现场调查员认为有资格进行挽救性手术切除。

必须距离放疗 12 周。 如果患者在放疗后 12 周内，则进展性病灶必须在高剂量辐射靶区之外，或者在活检标本上有明确的进展性肿瘤证据。

从预定的研究治疗计划开始，必须经过以下时间段：任何研究药物的 5 个半衰期，细胞毒性治疗的 4 周（替莫唑胺的 23 天和亚硝基脲的 6 周除外），抗体的 6 周，或4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）来自其他抗肿瘤疗法。

除脱发外，所有与既往治疗（化疗、放疗和/或手术）相关的 1 级以上不良事件都必须得到解决。

年龄≥16 岁的男性或女性。

Karnofsky 性能状态 (KPS) ≥ 60%（参见附录 A）。

如下定义的足够的器官和骨髓功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天内进行：

• 白细胞 ≥ 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
• 血小板 ≥ 100,000/mcL
• 血红蛋白 > 8.0 毫克/分升
• 总胆红素 < 2.0 x 正常上限
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 × 正常肌酐上限或肌酐清除率 ≥60 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于正常水平的患者。

研究药物开始前 14 天内的 CT 或 MRI。

皮质类固醇剂量必须在扫描前至少 5 天保持稳定或减少。 对于 B 组：皮质类固醇剂量必须在进入研究前至少 2 周保持稳定或减少。

ONC201 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

用于评估相关目标的存档组织（如果有）。 B 组和 C 组需要存档组织。

能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

归因于与 ONC201 或其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。

不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守。

需要全身治疗的活动性感染。

先前的立体定向放射治疗、对流增强递送 (CED) 或近距离放射治疗必须进行活检以确认影像学进展与进展性肿瘤一致，而不是与治疗相关的坏死。 如果复发性病变在任何先前的高剂量辐射靶体积之外或远离先前的 CED 或近距离放射治疗部位，则受试者将被视为合格

孕妇，因为 ONC201 是具有未知潜在致畸或流产作用的新型药物。 由于母亲使用 ONC201 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 ONC201 治疗，则应停止母乳喂养。

联合抗逆转录病毒疗法的已知 HIV 阳性测试。

已知的心律失常病史，包括房颤、快速性心律失常或心动过缓。 接受已知会延长 QT 间期的治疗剂将被排除在外。 最近 3 个月内的 CHF、MI 或中风病史将被排除在外。

活跃的非法药物使用或酒精中毒的诊断。

对于 A、B、C 组，先行贝伐珠单抗治疗（允许用于 D、E 和 F 组）。

具有异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 或 IDH2 突变的肿瘤，通过 IDH1 R132H 变体的免疫组织化学或直接测序确定。 与 IDH1/2 野生型神经胶质瘤相比，IDH1/2 突变神经胶质瘤的总体存活率明显更长（Parsons 等人，2008 年；Yan 等人，2009 年），表明 IDH1/2 突变神经胶质瘤具有明显的自然生存期历史。

在研究药物开始后 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。

基线疾病评估后 2 周内的任何手术（不包括较小的诊断程序，如淋巴结活检）；或未从先前程序的任何副作用中完全恢复。

在研究的治疗阶段和开始研究药物给药前 72 小时内同时使用 CYP3A4/5 抑制剂。

在研究的治疗阶段和开始治疗前 2 周内同时使用强效 CYP3A4/5 诱导剂，包括酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)（参见附录 B）。

计划同时使用 Optune™。 允许事先使用该设备。

对于 D 组和 F 组：疾病软脑膜传播的证据。