Oral ONC201 w nawracającym GBM, glejaku H3 K27M i glejaku linii środkowej

Kryteria przyjęcia:

Histologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy stopnia IV Światowej Organizacji Zdrowia. Glejaki stopnia IV wg WHO będą dozwolone w protokole. Dla ramienia D: musi mieć glejaka stopnia IV według WHO, jak opisano powyżej, a guz musi zawierać mutację histonu H3 K27M, o czym świadczy badanie dowolnej próbki guza za pomocą testu immunohistochemicznego lub testu sekwencjonowania DNA. Dla ramienia E: musi mieć kliniczne i/lub radiologiczne dowody rozlanego glejaka linii środkowej zdefiniowanego jako glejak stopnia IV według WHO obejmujący pnia mózgu, wzgórze lub rdzeń kręgowy i kwalifikować się do ratunkowej resekcji chirurgicznej, zgodnie z oceną badacza ośrodka. Dla ramienia F: Musi występować rozlany glejak linii środkowej, zdefiniowany jako glejak stopnia IV wg WHO obejmujący pień mózgu, wzgórze lub rdzeń kręgowy, bez mutacji H3 K27M lub z nieznanym statusem mutacji H3.

Jednoznaczne dowody postępu choroby w tomografii komputerowej mózgu (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z definicją oceny odpowiedzi w kryteriach neuro-onkologicznych (RANO) lub udokumentowany nawrót glejaka wielopostaciowego w biopsji diagnostycznej.

Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią i temozolomidem. W przypadku ramion D, E i F wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią

Dla Grupy A lub D: Dowolna liczba nawrotów jest dozwolona. Ramię B: Pierwszy nawrót (tylko) glejaka stopnia WHO. Pierwszy nawrót definiuje się jako progresję po początkowej terapii (tj. radioterapii ± chemioterapii). W przypadku uczestników, którzy przeszli wcześniej radioterapię lub chemioterapię glejaka o niskim stopniu złośliwości, chirurgiczne rozpoznanie glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót. W przypadku pacjentów, którzy nie otrzymali dodatkowego leczenia po operacji i rozpoznaniu glejaka o niskim stopniu złośliwości, chirurgiczne rozpoznanie glejaka o wysokim stopniu złośliwości nie będzie uważane za pierwszy nawrót. Zamiast tego progresja po leczeniu zostanie uznana za pierwszy nawrót. Ramię C: Pacjenci muszą mieć kliniczne i/lub radiologiczne dowody pierwszego nawrotu glejaka wielopostaciowego i kwalifikować się do chirurgicznej resekcji ratunkowej, zgodnie z oceną badacza ośrodka. Ramię E: Pacjenci muszą mieć kliniczne i/lub radiologiczne dowody nawrotu rozlanego glejaka linii środkowej zdefiniowanego jako glejak stopnia IV wg WHO obejmujący most, wzgórze lub rdzeń kręgowy i kwalifikować się do ratunkowej resekcji chirurgicznej, zgodnie z oceną badacza ośrodka.

Musi minąć 12 tygodni od radioterapii. Jeśli pacjenci są w ciągu 12 tygodni od radioterapii, wówczas postępująca zmiana musi znajdować się poza docelową objętością promieniowania wysokodawkowego lub mieć jednoznaczne dowody na progresję guza w próbce biopsyjnej.

Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy: 5 okresów półtrwania od dowolnego badanego środka, 4 tygodnie od leczenia cytotoksycznego (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników), 6 tygodni od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych.

Wszystkie działania niepożądane stopnia > 1 związane z wcześniejszą terapią (chemioterapią, radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym) muszą ustąpić, z wyjątkiem łysienia.

Wiek mężczyzny lub kobiety ≥16 lat.

Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60% (patrz Załącznik A).

Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia:

• leukocyty ≥ 3000/ml
• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
• płytki krwi ≥ 100 000/ml
• hemoglobina > 8,0 mg/dl
• bilirubina całkowita < 2,0 x górna granica normy
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × górna granica normy LUB klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy.

CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub malejąca przez co najmniej 5 dni przed badaniem. Grupa B: Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

Wpływ ONC201 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce terapii.

Tkanka archiwalna do oceny powiązanych celów (jeśli jest dostępna). W przypadku Ramiona B i C wymagana jest tkanka archiwalna.

Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ONC201 lub jego substancji pomocniczych.

Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.

Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

Przed radioterapią stereotaktyczną, CED lub brachyterapią należy wykonać biopsję, aby potwierdzić, że progresja radiograficzna jest zgodna z postępującym guzem, a nie z martwicą związaną z leczeniem. Jeśli nawracająca zmiana znajduje się poza jakąkolwiek wcześniejszą docelową objętością promieniowania wysokodawkowego lub jest odległa od wcześniejszego miejsca CED lub miejsca brachyterapii, pacjenci zostaną uznani za kwalifikujących się

Kobiety w ciąży, ponieważ ONC201 jest nowym środkiem o nieznanym potencjale działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ONC201, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ONC201.

Znany test na obecność wirusa HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.

Znana historia zaburzeń rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, tachyarytmie lub bradykardia. Przyjmowanie środków terapeutycznych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, zostanie wykluczone. Historia CHF, MI lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostanie wykluczona.

Aktywne nielegalne zażywanie narkotyków lub rozpoznanie alkoholizmu.

Dla Ramiona A, B, C, wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (dopuszczalne dla Ramiona D, E i F).

Nowotwory z mutacjami dehydrogenazy izocytrynianowej 1 (IDH1) lub IDH2, jak określono za pomocą immunohistochemii dla wariantu IDH1 R132H lub przez bezpośrednie sekwencjonowanie. Glejaki z mutacją IDH1 / 2 mają znacznie dłuższy całkowity wskaźnik przeżycia w porównaniu z glejakami z glejakiem typu dzikiego IDH1 / 2 (Parsons i in., 2008; Yan i in., 2009), co wskazuje, że glejaki z mutacją IDH1 / 2 mają wyraźny naturalny historia.

Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.

Każda operacja (z wyłączeniem drobnych procedur diagnostycznych, takich jak biopsja węzłów chłonnych) w ciągu 2 tygodni od początkowej oceny choroby; lub nie w pełni wyzdrowiały po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich procedur.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4/5 podczas fazy leczenia w badaniu oraz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5, w tym leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) (patrz Załącznik B), podczas fazy leczenia w ramach badania oraz w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

Planowane jednoczesne użycie Optune™. Dopuszczalne jest wcześniejsze użycie urządzenia.

Dla Ramion D i F: Dowód rozprzestrzeniania się choroby przez opony mózgowe.