Orální ONC201 u rekurentního GBM, gliomu H3 K27M a gliomu střední linie

Kritéria pro zařazení:

Histologicky potvrzený glioblastom IV stupně Světové zdravotnické organizace. Podle protokolu budou povoleny gliomy IV. stupně WHO. Pro rameno D: Musí mít gliom IV. stupně WHO podle výše uvedeného a nádor musí obsahovat mutaci histonu H3 K27M, jak je prokázáno testováním jakéhokoli vzorku nádoru imunohistochemickým nebo sekvenačním testem DNA. Pro rameno E: Musí mít klinický a/nebo rentgenový průkaz difuzního gliomu střední čáry definovaného jako gliom IV. stupně WHO zahrnující mozkový kmen, thalamus nebo míchu a musí být způsobilý pro záchrannou chirurgickou resekci, jak to určí zkoušející. Pro rameno F: Musí mít difuzní gliom střední linie, definovaný jako gliom IV. stupně WHO zahrnující mozkový kmen, thalamus nebo míchu, bez mutace H3 K27M nebo s neznámým stavem mutace H3.

Jednoznačný důkaz progresivního onemocnění na kontrastní počítačové tomografii mozku (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), jak je definováno hodnocením odpovědi v neuro-onkologických kritériích (RANO), nebo mají dokumentovaný recidivující glioblastom při diagnostické biopsii.

Předchozí léčba první linie s alespoň radioterapií a temozolomidem. U ramen D, E a F předchozí terapie první linie s alespoň radioterapií

Pro rameno A nebo D: Je povolen libovolný počet opakování. Pro rameno B: První recidiva (pouze) gliom stupně WHO. První recidiva je definována jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování ± chemoterapie). U účastníků, kteří měli předchozí terapii ozařováním nebo chemoterapií pro gliom nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první recidivu. U pacientů, kteří po operaci a diagnóze gliomu nízkého stupně nedostali další léčbu, nebude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první recidivu. Místo toho bude progrese po léčbě považována za první recidivu. Pro rameno C: Pacienti musí mít klinický a/nebo rentgenový důkaz první recidivy glioblastomu a musí být způsobilí pro záchrannou chirurgickou resekci, jak usoudil zkoušející na místě. Pro rameno E: Pacienti musí mít klinický a/nebo rentgenový důkaz recidivy difuzního gliomu střední čáry definovaného jako gliom IV. stupně WHO zahrnující mostočecový most, thalamus nebo míchu a musí být způsobilí pro záchrannou chirurgickou resekci, jak to určí zkoušející.

Musí být 12 týdnů od radioterapie. Pokud jsou pacienti po radioterapii do 12 týdnů, pak progresivní léze musí být mimo cílový objem vysoké dávky záření nebo musí mít jednoznačný důkaz progresivního nádoru na bioptickém vzorku.

Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: 5 poločasů od jakékoli hodnocené látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny), 6 týdnů od protilátek, popř. 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.

Všechny nežádoucí příhody stupně > 1 související s předchozí terapií (chemoterapie, radioterapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny, s výjimkou alopecie.

Věk muže nebo ženy ≥16 let.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (viz Příloha A).

Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby:

• leukocyty ≥ 3 000/mcL
• absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• hemoglobin > 8,0 mg/dl
• celkový bilirubin < 2,0 x horní hranice normálu
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × horní hranice normálního kreatininu NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s nadnormálními hladinami kreatininu.

CT nebo MRI během 14 dnů před zahájením studie léku.

Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před vyšetřením. Pro rameno B: Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu alespoň 2 týdnů před vstupem do studie.

Účinky ONC201 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce terapie.

Archivní tkáň pro hodnocení korelačních cílů (pokud je k dispozici). Pro paže B a C je vyžadována archivní tkáň.

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ONC201 nebo jeho pomocné látky.

Současná nebo plánovaná účast na studii zkoumající látky nebo použití zkušebního zařízení.

Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

Před stereotaktickou radioterapií, konvekčním zesíleným dodáním (CED) nebo brachyterapií musela být provedena biopsie, aby se potvrdilo, že radiografická progrese je konzistentní s progresivním nádorem a nikoli s nekrózou související s léčbou. Pokud je recidivující léze mimo jakýkoli předchozí cílový objem záření s vysokou dávkou nebo je vzdálená od předchozího CED nebo místa brachyterapie, budou subjekty považovány za způsobilé

Těhotné ženy, protože ONC201 je nová látka s neznámým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s ONC201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ONC201.

Známý HIV pozitivní test na kombinovanou antiretrovirovou terapii.

Známá anamnéza srdečních arytmií včetně fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie. Přijímaná terapeutická činidla, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, budou vyloučena. Anamnéza CHF, IM nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících bude vyloučena.

Aktivní užívání nelegálních drog nebo diagnóza alkoholismu.

Pro ramena A, B, C předchozí léčba bevacizumabem (povolená pro ramena D, E a F).

Nádory s mutacemi isocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1) nebo IDH2, jak byly stanoveny imunohistochemicky pro variantu IDH1 R132H nebo přímým sekvenováním. IDH1/2-mutantní gliomy mají výrazně delší celkovou míru přežití ve srovnání s těmi s IDH1/2-divokým typem gliomu (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), což ukazuje, že IDH1/2-mutantní gliomy mají zřetelnou přirozenou Dějiny.

Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.

Jakýkoli chirurgický zákrok (nezahrnující drobné diagnostické postupy, jako je biopsie lymfatických uzlin) do 2 týdnů od základního hodnocení onemocnění; nebo se zcela nezotavil z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů.

Současné užívání inhibitorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léčiva.

Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, které zahrnují antiepileptika indukující enzymy (EIAED) (viz Příloha B), během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby.

Plánované souběžné použití Optune™. Předchozí použití zařízení je povoleno.

Pro rameno D a F: Důkazy leptomeningeálního šíření nemoci.