ONC201 oral em GBM recorrente, Glioma H3 K27M e Glioma de linha média

Critério de inclusão:

Glioblastoma Grau IV da Organização Mundial da Saúde confirmado histologicamente. Gliomas grau IV da OMS serão permitidos no protocolo. Para o braço D: deve ter um glioma de grau IV da OMS conforme acima e o tumor deve abrigar uma mutação da histona H3 K27M, conforme evidenciado pelo teste de qualquer amostra de tumor com imuno-histoquímica ou teste de sequenciamento de DNA. Para o Braço E: Deve ter evidência clínica e/ou radiográfica de um glioma difuso de linha média definido como um glioma de Grau IV da OMS envolvendo o tronco cerebral, tálamo ou medula espinhal e ser elegível para ressecção cirúrgica de resgate conforme considerado pelo investigador do centro. Para o braço F: deve ter um glioma difuso da linha média, definido como um glioma de grau IV da OMS envolvendo o tronco cerebral, tálamo ou medula espinhal, sem a mutação H3 K27M ou com status de mutação H3 desconhecido.

Evidência inequívoca de doença progressiva em tomografia computadorizada cerebral com contraste (TC) ou ressonância magnética (MRI), conforme definido pela Avaliação de Resposta em Critérios Neuro-Oncológicos (RANO), ou glioblastoma recorrente documentado em biópsia diagnóstica.

Terapia prévia de primeira linha com pelo menos radioterapia e temozolomida. Para os Grupos D, E e F, terapia de primeira linha anterior com pelo menos radioterapia

Para o braço A ou D: qualquer número de recorrências é permitido. Para o braço B: primeira recorrência (somente) glioma de grau da OMS. A primeira recorrência é definida como progressão após a terapia inicial (ou seja, radiação ± quimioterapia). Para participantes que fizeram terapia prévia com radiação ou quimioterapia para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recorrência. Para pacientes que não receberam tratamento adicional após cirurgia e diagnóstico de glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau não será considerado a primeira recorrência. Em vez disso, a progressão após o tratamento será considerada a primeira recorrência. Para o Braço C: Os pacientes devem ter evidências clínicas e/ou radiográficas da primeira recorrência de glioblastoma e serem elegíveis para ressecção cirúrgica de resgate, conforme considerado pelo investigador do centro. Para o Braço E: Os pacientes devem ter evidências clínicas e/ou radiográficas de recorrência de glioma difuso de linha média definido como um glioma de Grau IV da OMS envolvendo a ponte, tálamo ou medula espinhal e serem elegíveis para ressecção cirúrgica de resgate conforme considerado pelo investigador do centro.

Deve ser de 12 semanas de radioterapia. Se os pacientes estiverem dentro de 12 semanas de radioterapia, a lesão progressiva deve estar fora do volume alvo de radiação de alta dose ou ter evidência inequívoca de tumor progressivo em uma amostra de biópsia.

Desde o início previsto do tratamento agendado do estudo, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo: 5 meias-vidas de qualquer agente experimental, 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida e 6 semanas de nitrosouréias), 6 semanas de anticorpos ou 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.

Todos os eventos adversos Grau > 1 relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos, exceto alopecia.

Idade masculina ou feminina ≥16 anos.

Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60% (consulte o Apêndice A).

Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento:

• leucócitos ≥ 3.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• plaquetas ≥ 100.000/mcL
• hemoglobina > 8,0 mg/dL
• bilirrubina total < 2,0 x limite superior do normal
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superior de creatinina normal OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal.

CT ou MRI dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.

A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do exame. Para o Braço B: A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.

Os efeitos do ONC201 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia.

Tecido de arquivo para avaliação de objetivos correlativos (se disponível). O tecido de arquivo é necessário para os braços B e C.

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes.

Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.

Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Infecção ativa que requer terapia sistêmica.

A radioterapia estereotáxica anterior, a entrega por convecção aprimorada (CED) ou a braquiterapia devem ter sido submetidas a uma biópsia para confirmar que a progressão radiográfica é consistente com tumor progressivo e não necrose relacionada ao tratamento. Se a lesão recorrente estiver fora de qualquer volume alvo de radiação de alta dose anterior ou distante do local anterior de CED ou braquiterapia, os indivíduos serão considerados elegíveis

Mulheres grávidas porque ONC201 é um novo agente com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ONC201, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ONC201.

Teste de HIV positivo conhecido em terapia antirretroviral combinada.

História conhecida de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial, taquiarritmias ou bradicardia. O recebimento de agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT será excluído. Histórico de ICC, IM ou AVC nos últimos 3 meses será excluído.

Uso ativo de drogas ilícitas ou diagnóstico de alcoolismo.

Para os Grupos A, B, C, bevacizumabe prévio para tratamento (permitido para os Grupos D, E e F).

Tumores com mutações de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) ou IDH2 conforme determinado por imuno-histoquímica para a variante IDH1 R132H ou por sequenciamento direto. Os gliomas mutantes IDH1/2 têm uma taxa de sobrevida global marcadamente mais longa em comparação com os gliomas selvagens IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), indicando que os gliomas mutantes IDH1/2 têm uma natureza distinta história.

Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos do início do medicamento do estudo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.

Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos diagnósticos menores, como biópsia de linfonodo) dentro de 2 semanas das avaliações basais da doença; ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.

Uso concomitante de inibidores do CYP3A4/5 durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.

Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4/5, que incluem drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (EIAEDs) (ver Apêndice B), durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.

Uso simultâneo planejado Optune™. O uso prévio do dispositivo é permitido.

Para os Braços D e F: Evidência de disseminação leptomeníngea da doença.