ONC201 orale in GBM ricorrente, glioma H3 K27M e glioma della linea mediana

Criterio di inclusione:

Glioblastoma di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente. I gliomi di grado IV dell'OMS saranno consentiti dal protocollo. Per il braccio D: deve avere un glioma di grado IV dell'OMS come sopra e il tumore deve ospitare una mutazione dell'istone H3 K27M come evidenziato testando qualsiasi campione di tumore con un test di immunoistochimica o sequenziamento del DNA. Per il braccio E: deve avere evidenza clinica e / o radiografica di un glioma diffuso della linea mediana definito come un glioma di grado IV dell'OMS che coinvolge il tronco cerebrale, il talamo o il midollo spinale ed essere idoneo per la resezione chirurgica di salvataggio come ritenuto dallo sperimentatore del sito. Per il braccio F: deve avere un glioma diffuso della linea mediana, definito come un glioma di grado IV dell'OMS che coinvolge il tronco cerebrale, il talamo o il midollo spinale, senza la mutazione H3 K27M o con stato di mutazione H3 sconosciuto.

Evidenza inequivocabile di malattia progressiva alla tomografia computerizzata cerebrale (TC) con mezzo di contrasto o alla risonanza magnetica (MRI) come definito dalla valutazione della risposta nei criteri neuro-oncologici (RANO), o hanno documentato glioblastoma ricorrente sulla biopsia diagnostica.

Precedente terapia di prima linea con almeno radioterapia e temozolomide. Per i bracci D, E e F, precedente terapia di prima linea con almeno radioterapia

Per il braccio A o D: è consentito qualsiasi numero di ricorrenze. Per il braccio B: prima recidiva (solo) glioma di grado OMS. La prima recidiva è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, radioterapia ± chemioterapia). Per i partecipanti che hanno avuto una precedente terapia con radiazioni o chemioterapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva. Per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico e la diagnosi di glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di glioma di alto grado non sarà considerata la prima recidiva. Invece, la progressione dopo il trattamento sarà considerata prima recidiva. Per il braccio C: i pazienti devono avere evidenza clinica e/o radiografica della prima recidiva di glioblastoma ed essere idonei per la resezione chirurgica di salvataggio come ritenuto dallo sperimentatore del sito. Per il braccio E: i pazienti devono avere evidenza clinica e/o radiografica di recidiva di glioma diffuso della linea mediana definito come un glioma di grado IV dell'OMS che coinvolge il ponte, il talamo o il midollo spinale ed essere idonei per la resezione chirurgica di salvataggio come ritenuto dallo sperimentatore del sito.

Devono essere trascorse 12 settimane dalla radioterapia. Se i pazienti si trovano entro 12 settimane dalla radioterapia, la lesione progressiva deve essere al di fuori del volume bersaglio di radiazioni ad alta dose o avere prove inequivocabili di tumore progressivo su un campione bioptico.

Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide e 6 settimane da nitrosouree), 6 settimane da anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali.

Tutti gli eventi avversi di Grado > 1 correlati a terapie precedenti (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti, ad eccezione dell'alopecia.

Età maschile o femminile ≥16 anni.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (vedi Appendice A).

Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:

• leucociti ≥ 3.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• piastrine ≥ 100.000/mcL
• emoglobina > 8,0 mg/dL
• bilirubina totale < 2,0 x limite superiore della norma
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superiore della creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma.

TC o RM entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Per il braccio B: la dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.

Gli effetti di ONC201 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia.

Tessuto d'archivio per la valutazione degli obiettivi correlati (se disponibile). Il tessuto d'archivio è richiesto per le braccia B e C.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti.

Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.

Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

La precedente radioterapia stereotassica, erogazione potenziata dalla convezione (CED) o brachiterapia deve aver subito una biopsia per confermare che la progressione radiografica è coerente con la progressione del tumore e non con la necrosi correlata al trattamento. Se la lesione ricorrente è al di fuori di qualsiasi precedente volume target di radiazioni ad alta dose o distante dal precedente CED o dal sito di brachiterapia, i soggetti saranno considerati idonei

Donne in gravidanza perché ONC201 è un nuovo agente con potenziale sconosciuto per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ONC201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ONC201.

Test HIV positivo noto sulla terapia antiretrovirale di combinazione.

Storia nota di aritmie cardiache tra cui fibrillazione atriale, tachiaritmie o bradicardia. La ricezione di agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT sarà esclusa. La storia di CHF, IM o ictus negli ultimi 3 mesi sarà esclusa.

Uso attivo di droghe illecite o diagnosi di alcolismo.

Per i bracci A, B, C, trattamento precedente con bevacizumab (consentito per i bracci D, E e F).

Tumori con mutazioni dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) o IDH2 determinate mediante immunoistochimica per la variante IDH1 R132H o mediante sequenziamento diretto. I gliomi mutanti IDH1/2 hanno un tasso di sopravvivenza globale marcatamente più lungo rispetto a quelli con glioma di tipo selvatico IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), indicando che i gliomi mutanti IDH1/2 hanno un distinto naturale storia.

- Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

Qualsiasi intervento chirurgico (escluse le procedure diagnostiche minori come la biopsia dei linfonodi) entro 2 settimane dalle valutazioni basali della malattia; o non completamente guarito da eventuali effetti collaterali di procedure precedenti.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A4/5 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5, che includono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (vedere Appendice B), durante la fase di trattamento dello studio ed entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

Uso simultaneo pianificato Optune™. È consentito l'uso precedente del dispositivo.

Per il braccio D e F: evidenza di diffusione leptomeningea della malattia.