Orales ONC201 bei rezidivierendem GBM, H3-K27M-Gliom und Mittellinien-Gliom

Einschlusskriterien:

Histologisch bestätigtes Grad-IV-Glioblastom der Weltgesundheitsorganisation. Gliome des WHO-Grads IV werden im Protokoll zugelassen. Für Arm D: Muss ein Gliom vom WHO-Grad IV wie oben haben und der Tumor muss eine Histon-H3-K27M-Mutation aufweisen, wie durch Testen einer beliebigen Tumorprobe mit einem Immunhistochemie- oder DNA-Sequenzierungstest nachgewiesen wird. Für Arm E: Muss einen klinischen und/oder röntgenologischen Nachweis eines diffusen Mittellinien-Glioms aufweisen, das als WHO-Grad-IV-Gliom definiert ist und den Hirnstamm, den Thalamus oder das Rückenmark betrifft, und für eine chirurgische Resektion zur Rettung in Frage kommen, wie vom Prüfer des Standorts erachtet. Für Arm F: Muss ein diffuses Mittellinien-Gliom haben, definiert als Gliom des WHO-Grads IV, das den Hirnstamm, den Thalamus oder das Rückenmark betrifft, ohne die H3-K27M-Mutation oder mit unbekanntem H3-Mutationsstatus.

Eindeutiger Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung bei kontrastmittelverstärkter Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns gemäß der Definition von Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) oder dokumentiertes rezidivierendes Glioblastom bei diagnostischer Biopsie.

Frühere Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie und Temozolomid. Für Arme D, E und F vorherige Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie

Für Arm A oder D: Es ist eine beliebige Anzahl von Wiederholungen zulässig. Für Arm B: Erstes Wiederauftreten (nur) WHO-Grad-Gliom. Das erste Rezidiv ist als Progression nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung ± Chemotherapie) definiert. Bei Teilnehmern, die zuvor eine Strahlen- oder Chemotherapie gegen ein niedriggradiges Gliom erhalten haben, wird die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erstes Wiederauftreten betrachtet. Bei Patienten, die nach der Operation und der Diagnose eines niedriggradigen Glioms keine zusätzliche Behandlung erhalten haben, wird die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms nicht als erstes Wiederauftreten betrachtet. Stattdessen wird eine Progression nach der Behandlung als erstes Rezidiv betrachtet. Für Arm C: Die Patienten müssen klinische und/oder röntgenologische Beweise für das erste Wiederauftreten des Glioblastoms haben und für eine chirurgische Resektion zur Rettung in Frage kommen, wie vom Prüfer des Zentrums erachtet. Für Arm E: Die Patienten müssen klinische und/oder röntgenologische Beweise für das Wiederauftreten eines diffusen Mittellinienglioms haben, das als Gliom des WHO-Grads IV definiert ist und die Pons, den Thalamus oder das Rückenmark betrifft, und für eine chirurgische Resektion zur Rettung in Frage kommen, wie vom Prüfer des Standorts erachtet.

Muss 12 Wochen von der Strahlentherapie entfernt sein. Wenn sich die Patienten innerhalb von 12 Wochen der Strahlentherapie befinden, muss die fortschreitende Läsion außerhalb des Zielvolumens der hochdosierten Bestrahlung liegen oder ein eindeutiger Hinweis auf einen fortschreitenden Tumor auf einer Biopsieprobe vorliegen.

Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.

Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie.

Männliches oder weibliches Alter ≥16 Jahre.

Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 % (siehe Anhang A).

Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

• Leukozyten ≥ 3.000/μl
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin > 8,0 mg/dl
• Gesamtbilirubin < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des normalen Kreatinins ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert.

CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments.

Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil oder abnehmend sein. Für Arm B: Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn stabil sein oder abnehmen.

Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie.

Archivgewebe zur Bewertung korrelativer Ziele (sofern vorhanden). Archivgewebe ist für die Arme B und C erforderlich.

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind.

Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

Bei vorheriger stereotaktischer Strahlentherapie, konvektionsunterstützter Entbindung (CED) oder Brachytherapie muss eine Biopsie durchgeführt worden sein, um zu bestätigen, dass die radiologische Progression mit einem progressiven Tumor und nicht mit einer behandlungsbedingten Nekrose übereinstimmt. Wenn die rezidivierende Läsion außerhalb eines Zielvolumens einer vorherigen hochdosierten Bestrahlung oder weit entfernt von der vorherigen CED- oder Brachytherapie-Stelle liegt, werden die Probanden als geeignet angesehen

Schwangere Frauen, da ONC201 ein neuartiger Wirkstoff mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ONC201 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ONC201 behandelt wird.

Bekannter HIV-positiver Test auf antiretrovirale Kombinationstherapie.

Bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie. Die Einnahme von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wird ausgeschlossen. Die Vorgeschichte von CHF oder MI oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten wird ausgeschlossen.

Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus.

Für Arme A, B, C vorherige Behandlung mit Bevacizumab (zulässig für Arme D, E und F).

Tumore mit Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1)- oder IDH2-Mutationen, bestimmt durch Immunhistochemie für die IDH1 R132H-Variante oder durch direkte Sequenzierung. IDH1/2-mutierte Gliome haben eine deutlich längere Gesamtüberlebensrate im Vergleich zu denen mit IDH1/2-Wildtyp-Gliomen (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), was darauf hindeutet, dass IDH1/2-mutierte Gliome ein ausgeprägtes natürliches Aussehen haben Geschichte.

Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.

Jede Operation (ohne geringfügige diagnostische Verfahren wie Lymphknotenbiopsie) innerhalb von 2 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung der Erkrankung; oder sich nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Verfahren erholt haben.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.

Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs) (siehe Anhang B), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.

Geplante gleichzeitige Nutzung von Optune™. Eine vorherige Nutzung des Geräts ist zulässig.

Für Arm D und F: Nachweis einer leptomeningealen Ausbreitung der Krankheit.