Orális ONC201 visszatérő GBM-ben, H3 K27M gliomában és középvonali gliomában

Bevételi kritériumok:

Az Egészségügyi Világszervezet szövettanilag igazolt IV. fokozatú glioblasztóma. A WHO IV. fokozatú gliomák engedélyezése a protokoll szerint. D kar esetén: WHO IV. fokozatú gliomával kell rendelkeznie a fentiek szerint, és a daganatnak H3 K27M hiszton mutációt kell tartalmaznia, amint azt bármely tumorminta immunhisztokémiai vagy DNS-szekvenálási teszttel történő tesztelése igazolja. Az E kar esetében: rendelkeznie kell egy diffúz középvonali glióma klinikai és/vagy radiográfiai bizonyítékával, amelyet WHO IV. fokozatú gliómának definiálnak, amely az agytörzset, a thalamust vagy a gerincvelőt érinti, és alkalmasnak kell lennie mentősebészeti reszekcióra, a helyszíni vizsgálatot végző személy megítélése szerint. Az F kar esetében: Diffúz középvonali gliomának kell lennie, amely a WHO IV. fokozatú, az agytörzset, a thalamust vagy a gerincvelőt érintő gliomája, H3 K27M mutáció nélkül vagy ismeretlen H3 mutációs státuszú.

A progresszív betegség egyértelmű bizonyítéka a kontrasztanyagos agyi számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) a Neuro-onkológiai kritériumok válaszvizsgálata (RANO) szerint, vagy dokumentált visszatérő glioblasztóma a diagnosztikai biopszián.

Korábbi első vonalbeli terápia legalább sugárkezeléssel és temozolomiddal. A D, E és F karok esetében a korábbi első vonalbeli terápia legalább sugárterápiával

A vagy D kar esetén: Bármilyen számú ismétlődés megengedett. B kar esetében: Első kiújulás (csak) WHO-fokozatú glioma. Az első kiújulás a kezdeti terápiát (azaz sugárzás ± kemoterápia) követő progressziót jelenti. Azoknál a résztvevőknél, akik korábban sugár- vagy kemoterápiás kezelésben részesültek egy alacsony fokú glióma miatt, a magas fokú glióma sebészeti diagnózisát tekintik az első kiújulásnak. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak további kezelést a műtét és az alacsony fokú glióma diagnosztizálása után, a magas fokú glióma sebészeti diagnózisa nem tekinthető az első kiújulásnak. Ehelyett a kezelés utáni progresszió első kiújulásnak minősül. A C kar esetében: A betegeknek klinikai és/vagy radiográfiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a glioblasztóma első kiújulására vonatkozóan, és alkalmasnak kell lenniük a mentősebészeti reszekcióra, a helyszíni vizsgálatot végző személy megítélése szerint. Az E kar esetében: A betegeknek klinikai és/vagy radiográfiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a diffúz középvonali glióma kiújulására vonatkozóan, amelyet a WHO IV. fokozatú gliómájaként határoztak meg, amely érinti a hídot, a thalamust vagy a gerincvelőt, és alkalmasnak kell lennie mentősebészeti reszekcióra, a helyszíni vizsgálatot végző személy megítélése szerint.

A sugárkezeléstől számított 12 hétnek kell lennie. Ha a betegek 12 héten belül vannak a sugárkezeléstől, akkor a progresszív léziónak a nagy dózisú sugárzás céltérfogatán kívül kell lennie, vagy a biopsziás mintán egyértelműen progresszív tumorra utaló jelnek kell lennie.

A tervezett vizsgálati kezelés tervezett kezdetétől a következő időszakoknak kell eltelniük: 5 felezési idő bármely vizsgált szertől, 4 hét citotoxikus kezeléstől (kivéve 23 nap temozolomid és 6 hét nitrozoureák esetén), 6 hét antitestektől, vagy 4 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb) más daganatellenes terápiáktól.

A korábbi kezelésekkel (kemoterápia, sugárterápia és/vagy műtét) kapcsolatos összes 1. fokozatú nemkívánatos eseményt meg kell oldani, kivéve az alopeciát.

Férfi vagy nő életkora ≥16 év.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (lásd A függelék).

Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni:

• leukociták ≥ 3000/mcL
• abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
• vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
• hemoglobin > 8,0 mg/dl
• összbilirubin < 2,0-szerese a normál felső határának
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × a normál kreatinin felső határa VAGY kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 a normál feletti kreatininszinttel rendelkező betegek számára.

CT vagy MRI a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 14 napon belül.

A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 5 napig a vizsgálat előtt. B kar esetében: A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 2 hétig a vizsgálatba való belépés előtt.

Az ONC201 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátló módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó adag terápia után 120 napig.

Archívum a korrelatív célok értékeléséhez (ha rendelkezésre áll). Irattári papírra van szükség a B és C karokhoz.

Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

Az ONC201-hez vagy segédanyagaihoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.

Jelenlegi vagy tervezett részvétel egy vizsgálószer vizsgálatában vagy vizsgálati eszköz használatával.

Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.

A korábbi sztereotaxiás sugárkezelést, konvekciós bejutást (CED) vagy brachyterápiát biopsziával kellett elvégezni annak igazolására, hogy a radiográfiás progresszió összhangban van a progresszív tumorral, és nem a kezeléssel összefüggő nekrózissal. Ha a visszatérő elváltozás bármely korábbi nagy dózisú sugárzás céltérfogatán kívül van, vagy távol van a korábbi CED vagy brachyterápiás helytől, az alanyok jogosultak.

Terhes nők, mert az ONC201 egy új szer, amelynek teratogén vagy abortív hatásai ismeretlenek. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya ONC201-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ONC201-gyel kezelik.

Ismert HIV-pozitív teszt kombinált antiretrovirális terápiában.

Ismert szívritmuszavarok, köztük pitvarfibrilláció, tachyarrhythmiák vagy bradycardia. A QT-intervallumot ismerten meghosszabbító terápiás szerek szedése kizárásra kerül. Az elmúlt 3 hónapban előfordult szívelégtelenség, szívinfarktus vagy stroke a kórelőzményben kizárásra kerül.

Aktív tiltott kábítószer-használat vagy alkoholizmus diagnózisa.

Az A, B, C karokhoz előzetes bevacizumab kezelés (megengedhető a D, E és F karokhoz).

Izocitrát-dehidrogenáz 1 (IDH1) vagy IDH2 mutációt hordozó daganatok az IDH1 R132H variáns immunhisztokémiájával vagy közvetlen szekvenálással meghatározva. Az IDH1/2-mutáns gliómák általános túlélési aránya lényegesen hosszabb az IDH1/2-vad típusú gliómában szenvedőkhöz képest (Parsons és mtsai, 2008; Yan és mtsai, 2009), ami azt jelzi, hogy az IDH1/2-mutáns gliómák természetes sajátosságaik vannak. történelem.

Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 3 éven belül. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.

Bármilyen műtét (ide nem értve a kisebb diagnosztikai eljárásokat, például a nyirokcsomó-biopsziát) a betegség kiindulási állapotfelmérését követő 2 héten belül; vagy nem teljesen felépült a korábbi eljárások mellékhatásaiból.

CYP3A4/5 gátlók egyidejű alkalmazása a vizsgálat kezelési szakaszában és a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt 72 órán belül.

Erős CYP3A4/5 induktorok, köztük enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (EIAED) egyidejű alkalmazása (lásd a B. függeléket) a vizsgálat kezelési szakaszában és a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

Tervezett párhuzamos használat Optune™. A készülék előzetes használata megengedett.

A D és F kar esetében: A betegség leptomeningeális terjedésének bizonyítéka.