Oral ONC201 i återkommande GBM, H3 K27M Gliom och Midline Gliom

Inklusionskriterier:

Histologiskt bekräftat glioblastom av Världshälsoorganisationen Grad IV. WHO Grad IV gliom kommer att tillåtas enligt protokoll. För arm D: Måste ha ett WHO Grad IV-gliom enligt ovan och tumören måste ha en histon H3 K27M-mutation, vilket framgår av att testa ett tumörprov med ett immunhistokemi eller DNA-sekvenseringstest. För arm E: Måste ha kliniska och/eller radiografiska bevis för ett diffust mittlinjegliom definierat som ett WHO Grad IV gliom som involverar hjärnstammen, talamus eller ryggmärgen och vara berättigad till räddningskirurgisk resektion enligt bedömningen av platsutredaren. För arm F: Måste ha ett diffust mittlinjegliom, definierat som ett WHO Grad IV gliom som involverar hjärnstammen, talamus eller ryggmärg, utan H3 K27M-mutationen eller med okänd H3-mutationsstatus.

Entydiga bevis för progressiv sjukdom på kontrastförstärkt hjärndatortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) enligt definitionen av Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), eller har dokumenterat återkommande glioblastom på diagnostisk biopsi.

Tidigare förstahandsbehandling med minst strålbehandling och temozolomid. För armarna D, E och F, tidigare förstahandsbehandling med åtminstone strålbehandling

För arm A eller D: Valfritt antal upprepningar är tillåtna. För arm B: Första recidiv (endast) gliom av WHO-grad. Första recidiv definieras som progression efter initial terapi (d.v.s. strålning ± kemoterapi). För deltagare som tidigare haft strålbehandling eller kemoterapi för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen ett höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet. För patienter som inte fick ytterligare behandling efter operation och diagnos av låggradigt gliom, kommer kirurgisk diagnos av höggradigt gliom inte att betraktas som det första återfallet. Istället kommer progression efter behandling att betraktas som första recidiv. För arm C: Patienterna måste ha kliniska och/eller röntgenologiska bevis på första återfall av glioblastom och vara berättigade till räddningskirurgisk resektion enligt bedömningen av platsutredaren. För arm E: Patienter måste ha kliniska och/eller radiografiska bevis på återfall av diffust mittlinjegliom definierat som ett WHO Grad IV gliom som involverar pons, thalamus eller ryggmärg, och vara berättigade till räddningskirurgisk resektion enligt bedömningen av platsens utredare.

Måste vara 12 veckor från strålbehandling. Om patienterna är inom 12 veckor efter strålbehandling måste den progressiva lesionen ligga utanför målvolymen för högdosstrålning eller ha otvetydiga tecken på progressiv tumör på ett biopsiprov.

Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från något försöksmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar, eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.

Alla biverkningar Grad > 1 relaterade till tidigare behandlingar (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste åtgärdas, förutom alopeci.

Man eller kvinna ålder ≥16 år.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (se bilaga A).

Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart:

• leukocyter ≥ 3 000/mcL
• absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
• trombocyter ≥ 100 000/mcL
• hemoglobin > 8,0 mg/dL
• total bilirubin < 2,0 x övre normalgräns
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × övre gräns för normalt kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över det normala.

CT eller MRT inom 14 dagar före start av studieläkemedlet.

Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. För arm B: Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 2 veckor innan studiestart.

Effekterna av ONC201 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista behandlingen.

Arkivväv för utvärdering av korrelativa mål (om tillgänglig). Arkivvävnad krävs för armarna B och C.

Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ONC201 eller dess hjälpämnen.

Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.

Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

Tidigare stereotaktisk strålbehandling, konvektionsförstärkt leverans (CED) eller brachyterapi måste ha genomgått en biopsi för att bekräfta att radiografisk progression överensstämmer med progressiv tumör och inte behandlingsrelaterad nekros. Om den återkommande lesionen ligger utanför någon tidigare målvolym för högdosstrålning eller på avstånd från den tidigare CED- eller brakyterapiplatsen, kommer försökspersoner att anses vara kvalificerade

Gravida kvinnor eftersom ONC201 är ett nytt medel med okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med ONC201, bör amning avbrytas om mamman behandlas med ONC201.

Känt HIV-positivt test på antiretroviral kombinationsterapi.

Känd historia av hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer, takyarytmier eller bradykardi. Mottagning av terapeutiska medel som är kända för att förlänga QT-intervallet kommer att uteslutas. Historik med CHF, eller MI eller stroke under de senaste 3 månaderna kommer att uteslutas.

Aktivt bruk av olaglig drog eller diagnos av alkoholism.

För armarna A, B, C, före bevacizumab för behandling (tillåtet för armarna D, E och F).

Tumörer med isocitrat dehydrogenas 1 (IDH1) eller IDH2 mutationer som bestämts genom immunhistokemi för IDH1 R132H varianten eller genom direkt sekvensering. IDH1/2-mutantgliom har en markant längre total överlevnadsfrekvens jämfört med de med IDH1/2-vildtypgliom (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), vilket tyder på att IDH1/2-mutantgliom har en distinkt naturligt historia.

Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.

Alla operationer (inte inklusive mindre diagnostiska procedurer såsom lymfkörtelbiopsi) inom 2 veckor efter bedömning av baslinjesjukdomen; eller inte helt återhämtat sig från några biverkningar av tidigare ingrepp.

Samtidig användning av CYP3A4/5-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar innan administrering av studieläkemedlet påbörjas.

Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare, som inkluderar enzyminducerande antiepileptika (EIAED) (se bilaga B), under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före behandlingsstart.

Planerad samtidig användning Optune™. Tidigare användning av enheten är tillåten.

För arm D och F: Bevis på leptomeningeal sjukdomsspridning.