Oraalinen ONC201 toistuvassa GBM:ssä, H3 K27M Glioomassa ja Midline Glioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

Histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön asteen IV glioblastooma. WHO:n asteen IV glioomit sallitaan protokollan mukaan. Käsivarsi D: On oltava WHO:n asteen IV gliooma yllä olevan mukaisesti ja kasvaimessa on oltava histoni H3 K27M -mutaatio, mikä osoitetaan testaamalla mikä tahansa kasvainnäyte immunohistokemiallisella tai DNA-sekvensointitestillä. Käsivarrelle E: On oltava kliinisiä ja/tai radiografisia todisteita diffuusista keskilinjan glioomasta, joka määritellään WHO:n asteen IV glioomaksi, joka käsittää aivorungon, talamuksen tai selkäytimen, ja hänen on oltava kelvollinen pelastuskirurgiseen resektioon tutkijan arvioiden mukaan. Käsivarrelle F: Täytyy olla diffuusi keskilinjan gliooma, joka määritellään WHO:n asteen IV glioomaksi, johon liittyy aivorunko, talamus tai selkäydin, ilman H3 K27M -mutaatiota tai jonka H3-mutaatiostatus on tuntematon.

Yksiselitteisiä todisteita etenevästä taudista kontrastitehostetussa aivojen tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI), kuten on määritelty vastearvioinnissa neuroonkologian kriteereissä (RANO), tai diagnostisessa biopsiassa on dokumentoitu toistuva glioblastooma.

Edellinen ensilinjan hoito vähintään sädehoidolla ja temotsolomidilla. Käsivarsille D, E ja F, edellinen ensilinjan hoito vähintään sädehoidolla

Käsivarrelle A tai D: Mikä tahansa määrä toistumista on sallittu. Käsivarsi B: Ensimmäinen uusiutuminen (vain) WHO:n asteen gliooma. Ensimmäinen uusiutuminen määritellään etenemiseksi alkuhoidon (eli säteilyn ± kemoterapian) jälkeen. Osallistujille, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa tai kemoterapiaa matala-asteisen gliooman vuoksi, korkea-asteisen gliooman kirurgista diagnoosia pidetään ensimmäisenä uusiutumisena. Potilaille, jotka eivät saaneet lisähoitoa leikkauksen ja matala-asteisen gliooman diagnoosin jälkeen, korkea-asteisen gliooman kirurgista diagnoosia ei pidetä ensimmäisenä uusiutumisena. Sen sijaan hoidon jälkeistä etenemistä pidetään ensimmäisenä toistumisena. Käsivarsi C: Potilailla on oltava kliininen ja/tai radiografinen näyttö glioblastooman ensimmäisestä uusiutumisesta ja heillä on oltava pelastuskirurginen resektio tutkimuspaikan tutkijan arvioiden mukaan. Käsivarsi E: Potilailla on oltava kliinisiä ja/tai radiografisia todisteita diffuusin keskiviivan gliooman uusiutumisesta, joka määritellään WHO:n asteen IV glioomaksi, johon liittyy silli, talamus tai selkäydin, ja heillä on oltava pelastuskirurginen resektio tutkijan arvioiden mukaan.

On oltava 12 viikkoa sädehoidosta. Jos potilaat ovat 12 viikon sisällä sädehoidosta, etenevän vaurion on oltava suuren säteilyannoksen tavoitetilavuuden ulkopuolella tai sillä on oltava yksiselitteisiä todisteita etenevästä kasvaimesta biopsianäytteessä.

Suunnitellun tutkimushoidon ennakoidusta alkamisesta seuraavien ajanjaksojen on täytynyt kulua: 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkittavasta aineesta, 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia ja 6 viikkoa nitrosoureoista), 6 viikkoa vasta-aineista tai 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta.

Kaikki aiempiin hoitoihin (kemoterapiaan, sädehoitoon ja/tai leikkaukseen) liittyvät haittatapahtumat, jotka ovat luokkaa > 1, on korjattava, paitsi hiustenlähtö.

Miesten tai naisten ikä ≥16 vuotta.

Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 60 % (katso liite A).

Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta:

• leukosyytit ≥ 3000/mcL
• absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
• verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
• hemoglobiini > 8,0 mg/dl
• kokonaisbilirubiini < 2,0 x normaalin yläraja
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × normaalin kreatiniinin yläraja TAI kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää normaalin.

CT tai MRI 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Käsivarsi B: Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

ONC201:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 120 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

Arkistokudos korrelatiivisten tavoitteiden arviointia varten (jos saatavilla). Arkistopaperia tarvitaan käsivarsille B ja C.

Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ONC201 tai sen apuaineet.

Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen tutkimusagentin tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.

Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

Aikaisemmasta stereotaktisesta sädehoidosta, konvektiosta tehostetusta synnytyksestä (CED) tai brakyterapiasta on täytynyt ottaa biopsia sen varmistamiseksi, että radiografinen eteneminen on yhdenmukainen etenevän kasvaimen eikä hoitoon liittyvän nekroosin kanssa. Jos toistuva leesio on aiemman suuren annoksen säteilymäärän ulkopuolella tai kaukana aikaisemmasta CED- tai brakyterapiapaikasta, tutkittavien katsotaan olevan kelvollisia

Raskaana olevat naiset, koska ONC201 on uusi aine, jolla ei tunneta teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ONC201-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ONC201:llä.

Tunnettu HIV-positiivinen testi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon yhteydessä.

Tunnettu sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien eteisvärinä, takyarytmiat tai bradykardia. QT-aikaa pidentävän terapeuttisten aineiden saaminen suljetaan pois. Anamneesissa CHF, sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana jätetään pois.

Aktiivinen laittomien huumeiden käyttö tai alkoholismin diagnoosi.

Käsivarsille A, B, C, aiempi bevasitsumabi hoitoa varten (sallittu käsivarsille D, E ja F).

Kasvaimet, joissa on isositraattidehydrogenaasi 1 (IDH1)- tai IDH2-mutaatioita määritettynä immunohistokemialla IDH1 R132H -variantille tai suoralla sekvensoinnilla. IDH1/2-mutanttiglioomilla on huomattavasti pidempi kokonaiseloonjäämisaste verrattuna IDH1/2-villityypin glioomaan (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), mikä osoittaa, että IDH1/2-mutanttiglioomilla on selkeä luonnollinen ominaisuus. historia.

Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.

Mikä tahansa leikkaus (lukuun ottamatta pieniä diagnostisia toimenpiteitä, kuten imusolmukkeiden biopsia) 2 viikon sisällä sairauden perustason arvioinnista; tai ei täysin toipunut aikaisempien toimenpiteiden sivuvaikutuksista.

CYP3A4/5-estäjien samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheen aikana ja 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.

Voimakkaiden CYP3A4/5-indusoijien, mukaan lukien entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (EIAED) (katso liite B) samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheessa ja 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

Suunniteltu samanaikainen käyttö Optune™. Laitteen aiempi käyttö on sallittua.

Käsivarret D ja F: Todisteet taudin leptomeningeaalisesta leviämisestä.