Оральный ONC201 при рецидивирующей глиоме, глиоме H3 K27M и срединной глиоме

Критерии включения:

Гистологически подтвержденная глиобластома IV степени Всемирной организации здравоохранения. Глиомы IV степени ВОЗ будут разрешены в соответствии с протоколом. Для группы D: Должна быть глиома IV степени ВОЗ, как указано выше, и опухоль должна содержать мутацию гистона H3 K27M, о чем свидетельствует тестирование любого образца опухоли с помощью иммуногистохимического теста или теста секвенирования ДНК. Группа E: Должен иметь клинические и/или рентгенографические данные о диффузной глиоме срединной линии, определяемой как глиома IV степени ВОЗ с вовлечением ствола головного мозга, таламуса или спинного мозга, и иметь право на спасительную хирургическую резекцию, как считает исследователь центра. Для группы F: Должна быть диффузная срединная глиома, определяемая как глиома IV степени ВОЗ, поражающая ствол головного мозга, таламус или спинной мозг, без мутации H3 K27M или с неизвестным статусом мутации H3.

Недвусмысленные доказательства прогрессирующего заболевания при компьютерной томографии (КТ) головного мозга с контрастным усилением или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с определением оценки ответа по нейроонкологическим критериям (RANO) или документально подтвержденный рецидив глиобластомы при диагностической биопсии.

Предыдущая терапия первой линии, по крайней мере, с лучевой терапией и темозоломидом. Для групп D, E и F предыдущая терапия первой линии по крайней мере с лучевой терапией

Для группы A или D: допустимо любое количество повторений. Для группы B: первый рецидив (только) глиома класса ВОЗ. Первый рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. лучевой терапии ± химиотерапии). Для участников, ранее проходивших лучевую или химиотерапию по поводу глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом. Для пациентов, которые не получали дополнительного лечения после операции и диагноза глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности не будет считаться первым рецидивом. Вместо этого прогрессирование после лечения будет считаться первым рецидивом. Для группы C: пациенты должны иметь клинические и/или рентгенологические признаки первого рецидива глиобластомы и иметь право на спасительную хирургическую резекцию, как считает исследователь центра. Для группы E: пациенты должны иметь клинические и/или рентгенографические данные о рецидиве диффузной срединной глиомы, определяемой как глиома IV степени ВОЗ с вовлечением моста, таламуса или спинного мозга, и иметь право на спасительную хирургическую резекцию, как считает исследователь центра.

Должно пройти 12 недель после лучевой терапии. Если пациенты проходят лучевую терапию в течение 12 недель, то прогрессирующее поражение должно находиться за пределами целевого объема высокой дозы облучения или иметь недвусмысленные признаки прогрессирующей опухоли в образце биопсии.

С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.

Все нежелательные явления степени > 1, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть устранены, за исключением алопеции.

Мужчина или женщина в возрасте ≥16 лет.

Статус производительности Карновского (KPS) ≥ 60% (см. Приложение A).

Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения:

• лейкоциты ≥ 3000/мкл
• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• гемоглобин > 8,0 мг/дл
• общий билирубин < 2,0 x верхняя граница нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × верхний предел нормального креатинина ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы.

КТ или МРТ в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Для группы B: доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.

Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы терапии.

Архивная ткань для оценки соответствующих целей (если имеется). Для плеч B и C требуется архивная ткань.

Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам.

Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Активная инфекция, требующая системной терапии.

Перед стереотаксической лучевой терапией, конвекционно-усиленной доставкой (CED) или брахитерапией должна была проводиться биопсия, чтобы подтвердить, что рентгенографическое прогрессирование соответствует прогрессирующей опухоли, а не некрозу, связанному с лечением. Если рецидивирующее поражение находится за пределами какого-либо предыдущего целевого объема высокой дозы облучения или удалено от предшествующего CED или места брахитерапии, субъекты будут считаться подходящими.

Беременные женщины, потому что ONC201 является новым агентом с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ONC201, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ONC201.

Известный ВИЧ-положительный тест на комбинированную антиретровирусную терапию.

Известная история сердечных аритмий, включая мерцательную аритмию, тахиаритмии или брадикардию. Прием терапевтических средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT, будет исключен. История сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта за последние 3 месяца будет исключена.

Активное незаконное употребление наркотиков или диагноз алкоголизма.

Для групп A, B, C, предшествующее лечение бевацизумабом (допустимо для групп D, E и F).

Опухоли с мутациями изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1) или IDH2, как определено иммуногистохимическим методом для варианта IDH1 R132H или прямым секвенированием. Мутантные по IDH1/2 глиомы имеют заметно более высокую общую выживаемость по сравнению с глиомами с IDH1/2-диким типом (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), что указывает на то, что глиомы с мутантными IDH1/2 имеют отчетливую естественную история.

Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

Любое хирургическое вмешательство (за исключением незначительных диагностических процедур, таких как биопсия лимфатических узлов) в течение 2 недель после исходной оценки заболевания; или не полностью оправились от каких-либо побочных эффектов предыдущих процедур.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.

Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5, включая противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED) (см. Приложение B), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения.

Планируемое одновременное использование Optune™. Допускается предварительное использование устройства.

Для групп D и F: доказательства лептоменингеального распространения болезни.