ONC201 oral dans le GBM récurrent, le gliome H3 K27M et le gliome médian

Critère d'intégration:

Glioblastome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé confirmé histologiquement. Les gliomes de grade IV de l'OMS seront autorisés sur le protocole. Pour le bras D : Doit avoir un gliome de grade IV de l'OMS comme indiqué ci-dessus et la tumeur doit héberger une mutation de l'histone H3 K27M, comme en témoigne le test de tout échantillon de tumeur avec un test d'immunohistochimie ou de séquençage de l'ADN. Pour le bras E : Doit présenter des preuves cliniques et/ou radiographiques d'un gliome diffus de la ligne médiane défini comme un gliome de grade IV de l'OMS impliquant le tronc cérébral, le thalamus ou la moelle épinière et être éligible à une résection chirurgicale de sauvetage, comme le juge l'investigateur du site. Pour le bras F : Doit avoir un gliome diffus de la ligne médiane, défini comme un gliome de grade IV de l'OMS impliquant le tronc cérébral, le thalamus ou la moelle épinière, sans la mutation H3 K27M ou avec un statut de mutation H3 inconnu.

Preuve sans équivoque d'une maladie évolutive sur la tomodensitométrie (TDM) cérébrale à contraste amélioré ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) telle que définie par l'évaluation de la réponse dans les critères de neuro-oncologie (RANO), ou avoir documenté un glioblastome récurrent sur une biopsie diagnostique.

Traitement antérieur de première ligne avec au moins radiothérapie et témozolomide. Pour les bras D, E et F, traitement antérieur de première ligne avec au moins radiothérapie

Pour le bras A ou D : n'importe quel nombre de récurrences est autorisé. Pour le bras B : première récidive (uniquement) gliome de grade OMS. La première récidive est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire radiothérapie ± chimiothérapie). Pour les participants ayant déjà reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical d'un gliome de haut grade sera considéré comme la première récidive. Pour les patients qui n'ont pas reçu de traitement supplémentaire après la chirurgie et le diagnostic de gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical de gliome de haut grade ne sera pas considéré comme la première récidive. Au lieu de cela, la progression après le traitement sera considérée comme une première récidive. Pour le bras C : les patients doivent présenter des preuves cliniques et/ou radiographiques de la première récidive du glioblastome et être éligibles à une résection chirurgicale de rattrapage, comme le juge l'investigateur du site. Pour le bras E : les patients doivent présenter des preuves cliniques et/ou radiographiques de récidive d'un gliome diffus de la ligne médiane défini comme un gliome de grade IV de l'OMS impliquant le pont, le thalamus ou la moelle épinière, et être éligibles à une résection chirurgicale de rattrapage, comme le juge l'investigateur du site.

Doit être de 12 semaines à partir de la radiothérapie. Si les patients sont à moins de 12 semaines de la radiothérapie, la lésion évolutive doit se situer en dehors du volume cible de rayonnement à haute dose ou présenter des preuves sans équivoque de tumeur évolutive sur un échantillon de biopsie.

Depuis le début prévu du traitement prévu à l'étude, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées : 5 demi-vies de tout agent expérimental, 4 semaines de traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines de nitrosourées), 6 semaines d'anticorps, ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales.

Tous les événements indésirables de grade > 1 liés à des traitements antérieurs (chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie) doivent être résolus, à l'exception de l'alopécie.

Homme ou femme d'âge ≥ 16 ans.

Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 % (voir annexe A).

Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement :

• leucocytes ≥ 3 000/mcL
• nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• plaquettes ≥ 100 000/mcL
• hémoglobine > 8,0 mg/dL
• bilirubine totale < 2,0 x limite supérieure de la normale
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la créatinine normale OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale.

CT ou IRM dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.

La dose de corticoïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 5 jours avant l'examen. Pour le bras B : la dose de corticostéroïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude.

Les effets d'ONC201 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement.

Tissu d'archives pour l'évaluation des objectifs corrélatifs (si disponible). Des tissus d'archives sont requis pour les bras B et C.

Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ONC201 ou à ses excipients.

Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

Infection active nécessitant un traitement systémique.

Une radiothérapie stéréotaxique antérieure, une administration assistée par convection (CED) ou une curiethérapie doivent avoir subi une biopsie pour confirmer que la progression radiographique est compatible avec une tumeur progressive et non avec une nécrose liée au traitement. Si la lésion récurrente est en dehors de tout volume cible de rayonnement à haute dose antérieur ou éloignée du site CED ou curiethérapie précédent, les sujets seront considérés comme éligibles

Les femmes enceintes car ONC201 est un nouvel agent avec un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ONC201, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ONC201.

Test VIH positif connu sous thérapie antirétrovirale combinée.

Antécédents connus d'arythmies cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, tachyarythmies ou bradycardie. La réception d'agents thérapeutiques connus pour allonger l'intervalle QT sera exclue. Les antécédents d'ICC, d'IM ou d'AVC au cours des 3 derniers mois seront exclus.

Consommation active de drogues illicites ou diagnostic d'alcoolisme.

Pour les bras A, B, C, bevacizumab antérieur pour le traitement (autorisé pour les bras D, E et F).

Tumeurs avec mutations de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou IDH2 telles que déterminées par immunohistochimie pour le variant IDH1 R132H ou par séquençage direct. Les gliomes mutants IDH1/2 ont un taux de survie global nettement plus long que ceux atteints de gliomes de type sauvage IDH1/2 (Parsons et al., 2008 ; Yan et al., 2009), ce qui indique que les gliomes mutants IDH1/2 ont une forme naturelle distincte. l'histoire.

Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.

Toute intervention chirurgicale (à l'exclusion des procédures diagnostiques mineures telles que la biopsie des ganglions lymphatiques) dans les 2 semaines suivant les évaluations initiales de la maladie ; ou pas complètement récupéré des effets secondaires des procédures précédentes.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4/5 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5, qui comprennent des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) (voir annexe B), pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

Utilisation simultanée prévue d'Optune™. L'utilisation préalable de l'appareil est autorisée.

Pour les bras D et F : Preuve de propagation leptoméningée de la maladie.