ONC201 oral en GBM recurrente, glioma H3 K27M y glioma de línea media

Criterios de inclusión:

Glioblastoma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud confirmado histológicamente. Los gliomas de grado IV de la OMS se permitirán en el protocolo. Para el brazo D: debe tener un glioma de grado IV de la OMS según se indica anteriormente y el tumor debe albergar una mutación de histona H3 K27M, como lo demuestra el análisis de cualquier muestra de tumor con una prueba de inmunohistoquímica o secuenciación de ADN. Para el Grupo E: Debe tener evidencia clínica y/o radiográfica de un glioma difuso de la línea media definido como un glioma de grado IV de la OMS que afecta el tronco encefálico, el tálamo o la médula espinal y ser elegible para una resección quirúrgica de rescate según lo considere el investigador del sitio. Para el brazo F: debe tener un glioma difuso de la línea media, definido como un glioma de grado IV de la OMS que afecta el tronco encefálico, el tálamo o la médula espinal, sin la mutación H3 K27M o con un estado de mutación H3 desconocido.

Evidencia inequívoca de enfermedad progresiva en tomografía computarizada (TC) cerebral con contraste o resonancia magnética nuclear (RMN) según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO), o haber documentado glioblastoma recurrente en biopsia diagnóstica.

Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia y temozolomida. Para los brazos D, E y F, tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia

Para el brazo A o D: se permite cualquier número de recurrencias. Para el Grupo B: Primera recurrencia (solo) glioma de grado OMS. La primera recurrencia se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación ± quimioterapia). Para los participantes que recibieron terapia previa con radiación o quimioterapia para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará como la primera recurrencia. Para los pacientes que no recibieron tratamiento adicional después de la cirugía y el diagnóstico de glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de glioma de alto grado no se considerará como la primera recurrencia. En cambio, la progresión después del tratamiento se considerará primera recurrencia. Para el Grupo C: los pacientes deben tener evidencia clínica y/o radiográfica de la primera recurrencia del glioblastoma y ser elegibles para una resección quirúrgica de rescate según lo considere el investigador del sitio. Para el grupo E: los pacientes deben tener evidencia clínica y/o radiográfica de recurrencia del glioma difuso de la línea media definido como un glioma de grado IV de la OMS que afecta la protuberancia, el tálamo o la médula espinal, y ser elegibles para una resección quirúrgica de rescate según lo considere el investigador del sitio.

Deben ser 12 semanas desde la radioterapia. Si los pacientes están dentro de las 12 semanas de radioterapia, entonces la lesión progresiva debe estar fuera del volumen objetivo de radiación de dosis alta o tener evidencia inequívoca de tumor progresivo en una muestra de biopsia.

Desde el inicio proyectado del tratamiento programado del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 6 semanas de anticuerpos o 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.

Todos los eventos adversos Grado > 1 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse, excepto la alopecia.

Edad masculina o femenina ≥16 años.

Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 % (consulte el Apéndice A).

Función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento:

• leucocitos ≥ 3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
• plaquetas ≥ 100.000/mcL
• hemoglobina > 8,0 mg/dl
• bilirrubina total < 2,0 x límite superior de lo normal
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × límite superior de creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal.

CT o MRI dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Para el Grupo B: la dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.

Se desconocen los efectos de ONC201 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia.

Tejido de archivo para la evaluación de los objetivos correlativos (si está disponible). Se requiere tejido de archivo para los Brazos B y C.

Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes.

Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.

Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

La radioterapia estereotáctica previa, el suministro mejorado por convección (CED) o la braquiterapia deben haber tenido una biopsia para confirmar que la progresión radiográfica es consistente con un tumor progresivo y no con una necrosis relacionada con el tratamiento. Si la lesión recurrente está fuera de cualquier volumen objetivo de radiación de dosis alta anterior o distante del CED anterior o sitio de braquiterapia, los sujetos se considerarán elegibles

Mujeres embarazadas porque ONC201 es un agente nuevo con potencial desconocido para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ONC201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ONC201.

Prueba de VIH positivo conocido en terapia antirretroviral combinada.

Antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluidas fibrilación auricular, taquiarritmias o bradicardia. Se excluirá la recepción de agentes terapéuticos conocidos por prolongar el intervalo QT. Se excluirán los antecedentes de ICC, IM o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.

Consumo activo de drogas ilícitas o diagnóstico de alcoholismo.

Para los Brazos A, B, C, tratamiento previo con bevacizumab (permitido para los Brazos D, E y F).

Tumores con mutaciones en isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) o IDH2 determinadas por inmunohistoquímica para la variante IDH1 R132H o por secuenciación directa. Los gliomas con mutación IDH1/2 tienen una tasa de supervivencia general notablemente más larga en comparación con aquellos con glioma de tipo salvaje IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), lo que indica que los gliomas con mutación IDH1/2 tienen una característica natural distinta. historia.

Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al inicio del fármaco del estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

Cualquier cirugía (sin incluir procedimientos de diagnóstico menores como la biopsia de ganglio linfático) dentro de las 2 semanas posteriores a las evaluaciones de la enfermedad de referencia; o no se recuperó por completo de los efectos secundarios de los procedimientos anteriores.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4/5 durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 72 horas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.

Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5, que incluyen fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) (ver Apéndice B), durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.

Uso simultáneo planificado de Optune™. Se permite el uso previo del dispositivo.

Para los brazos D y F: Evidencia de diseminación leptomeníngea de la enfermedad.