Orale ONC201 bij recidiverend GBM, H3 K27M-glioom en middellijnglioom

Inclusiecriteria:

Histologisch bevestigd glioblastoom van de Wereldgezondheidsorganisatie graad IV. WHO-Graad IV-gliomen zijn volgens het protocol toegestaan. Voor arm D: moet een WHO-graad IV-glioom hebben zoals hierboven beschreven en de tumor moet een histon H3 K27M-mutatie bevatten, zoals blijkt uit het testen van een tumormonster met een immunohistochemie of DNA-sequentiëringstest. Voor arm E: moet klinisch en/of radiografisch bewijs hebben van een diffuus middellijnglioom, gedefinieerd als een WHO-graad IV-glioom waarbij de hersenstam, de thalamus of het ruggenmerg betrokken zijn, en moet in aanmerking komen voor bergingschirurgische resectie zoals beoordeeld door de locatie-onderzoeker. Voor arm F: Moet een diffuus middellijnglioom hebben, gedefinieerd als een WHO-graad IV-glioom waarbij de hersenstam, de thalamus of het ruggenmerg betrokken zijn, zonder de H3 K27M-mutatie of met onbekende H3-mutatiestatus.

Ondubbelzinnig bewijs van progressieve ziekte op contrastversterkte hersencomputertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) zoals gedefinieerd door Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), of gedocumenteerd terugkerend glioblastoom op diagnostische biopsie.

Eerdere eerstelijnsbehandeling met minimaal radiotherapie en temozolomide. Voor armen D, E en F, eerdere eerstelijnsbehandeling met ten minste radiotherapie

Voor arm A of D: elk aantal recidieven is toegestaan. Voor arm B: Eerste recidief (alleen) WHO-graadglioom. Eerste recidief wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling ± chemotherapie). Voor deelnemers die eerder zijn behandeld met bestraling of chemotherapie voor een laaggradig glioom, wordt de chirurgische diagnose van een hooggradig glioom als het eerste recidief beschouwd. Voor patiënten die geen aanvullende behandeling kregen na een operatie en de diagnose van laaggradig glioom, wordt de chirurgische diagnose van hooggradig glioom niet als het eerste recidief beschouwd. In plaats daarvan wordt progressie na behandeling als eerste recidief beschouwd. Voor Arm C: Patiënten moeten klinisch en/of radiografisch bewijs hebben van een eerste recidief van glioblastoom en in aanmerking komen voor chirurgische resectie, zoals beoordeeld door de locatie-onderzoeker. Voor arm E: Patiënten moeten klinisch en/of radiografisch bewijs hebben van een recidief van diffuus middellijnglioom, gedefinieerd als een WHO-graad IV-glioom waarbij de pons, thalamus of het ruggenmerg betrokken zijn, en in aanmerking komen voor chirurgische resectie, zoals beoordeeld door de locatie-onderzoeker.

Moet 12 weken zijn na radiotherapie. Als patiënten binnen 12 weken radiotherapie ondergaan, moet de progressieve laesie buiten het doelvolume van de hoge dosis straling liggen of moet er ondubbelzinnig bewijs zijn van een progressieve tumor op een biopsiemonster.

Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: 5 halfwaardetijden vanaf elk onderzoeksmiddel, 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken vanaf nitrosourea), 6 weken vanaf antilichamen, of 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vanaf andere antitumortherapieën.

Alle bijwerkingen Graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden verholpen, behalve alopecia.

Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥16 jaar.

Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (zie bijlage A).

Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd:

• leukocyten ≥ 3.000/mcl
• absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
• bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• hemoglobine > 8,0 mg/dl
• totaal bilirubine < 2,0 x bovengrens van normaal
• ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 × bovengrens van normaal creatinine OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven normaal.

CT of MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

De dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan stabiel zijn of afnemen. Voor arm B: De dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek stabiel zijn of afnemen.

De effecten van ONC201 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de therapie.

Archiefmateriaal voor evaluatie van correlatieve doelstellingen (indien beschikbaar). Archiefmateriaal is vereist voor armen B en C.

Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen.

Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.

Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Actieve infectie die systemische therapie vereist.

Voorafgaande stereotactische radiotherapie, convectie-verbeterde bevalling (CED) of brachytherapie moet een biopsie hebben gehad om te bevestigen dat radiografische progressie consistent is met progressieve tumor en niet met behandeling gerelateerde necrose. Als de terugkerende laesie buiten een eerder doelvolume met een hoge dosis straling valt of ver verwijderd is van de eerdere CED- of brachytherapieplaats, worden proefpersonen geacht in aanmerking te komen

Zwangere vrouwen omdat ONC201 een nieuw middel is met onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ONC201, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ONC201.

Bekende HIV-positieve test op antiretrovirale combinatietherapie.

Bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie. Het ontvangen van therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, wordt uitgesloten. Geschiedenis van CHF, of MI of beroerte in de laatste 3 maanden wordt uitgesloten.

Actief gebruik van illegale drugs of diagnose van alcoholisme.

Voor armen A, B, C, eerdere behandeling met bevacizumab (toegestaan ​​voor armen D, E en F).

Tumoren met isocitraatdehydrogenase 1- (IDH1)- of IDH2-mutaties zoals bepaald door immunohistochemie voor de IDH1 R132H-variant of door directe sequencing. IDH1/2-gemuteerde gliomen hebben een duidelijk langere totale overlevingskans in vergelijking met die met IDH1/2-wildtype gliomen (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), wat aangeeft dat IDH1/2-gemuteerde gliomen een duidelijk natuurlijk karakter hebben. geschiedenis.

Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

Elke operatie (exclusief kleine diagnostische procedures zoals een lymfeklierbiopsie) binnen 2 weken na baseline ziektebeoordelingen; of niet volledig hersteld van eventuele bijwerkingen van eerdere procedures.

Gelijktijdig gebruik van CYP3A4/5-remmers tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-inductoren, waaronder enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) (zie bijlage B), tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling.

Gepland gelijktijdig gebruik Optune™. Voorafgaand gebruik van het apparaat is toegestaan.

Voor arm D en F: bewijs van leptomeningeale verspreiding van de ziekte.