心房細動の遅延増強 MRI ガイド下アブレーションと従来のカテーテル アブレーションの有効性 (DECAAFII)

背景と紹介:

心房細動 (AF) は、米国および世界中の何百万人もの人々に影響を与える最も一般的な心不整脈です。 AF の治療は引き続き困難です。 過去 15 年間で、カテーテル ベースの AF アブレーション手順が広く採用されています。 カテーテルアブレーションで治療された患者の約 50% は、持続型の不整脈を呈します。 残念ながら、不整脈抑制の成功率が低いだけでなく、医療費の観点からも、この集団におけるアブレーションの結果は悲惨なものでした。 実際、このような処置の長期的な成功率は 20% と低いと報告されており、患者は一時的な不整脈抑制を達成するために 2 回以上のアブレーション処置を必要とする場合があります。 アブレーション後 1 年間追跡したメディケア患者の AF アブレーションの費用は、アブレーションが成功した場合は 16,049 ± 12,536 米ドル、アブレーションが失敗した場合は 19,997 ± 13,958 米ドルであることがわかりました。 カテーテルアブレーションの成功率が低い主な問題は、この治療に反応する患者を適切に選択するためのプロトコルがないことです。 現在、心臓専門医は持続性心房細動を切除する決定をさまざまな併存疾患に基づいて行っていますが、この概念は成功しているとは証明されていません。 最近のガイドラインで最初の治療オプションとして AF アブレーションが導入されたため、より優れた、より正確な選択プロトコルが緊急に必要とされています。 AF と心房組織線維症との間には強い関連性があります。 最近、新規の DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) ベースのイメージング モダリティが、心房細動を患っている患者の線維性心房組織の程度を明らかにすることが実証されました。 多施設研究を含むさまざまな研究に適用した場合、心房線維性変化の程度は、心房細動のアブレーションを受けている患者の治療成功の最も強力な独立した予測因子であることが示されました。 さらに、多施設観察研究 DE-MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF) では、成功した結果の最も強力な独立した予測因子は、アブレーション病変によって覆われた線維症の表面積でした。 実際、今日AFを切除するために最も一般的に採用されているアプローチである包囲された肺静脈の数は、カテーテル切除の成功を予測しませんでした。

24 ～ 48 時間のホルター モニターや 30 日間の心臓イベント モニターを含む非侵襲的歩行型心電図 (ECG) デバイスの使用は、心調律異常の検出に広く使用されています。 不整脈診断の数は監視期間の増加とともに増加するため、調律評価の期間は、不整脈および伝導異常を検出するための鍵となります。 より長い監視期間は、患者の快適さと患者のコンプライアンスを犠牲にして発生します。 標準治療モニタリング用の以前の FDA 承認済みデバイスは、モニタリング期間が限られています。 多くの施設では、アブレーション後のブランキング期間に心不整脈を検出および評価するために、60 日間の心臓イベント モニターを装着することが標準的なケアとなっています。

AF の無症候性再発の割合は、アブレーション後に大幅に増加します。 したがって、アブレーション患者の無症候性心房細動を綿密に監視および検出するには、処置後のデバイスが必要です。 現在の心イベント モニターのコンプライアンスは、多くの理由で低い可能性があります。 皮膚の発疹、刺激および/または故障による電極の不耐性、および継続的なデバイスの着用に対する不本意は、コンプライアンス違反の既知の領域です。

新しいワイヤレス ECG 技術、具体的には Cardiac Designs が設計した FDA 承認の ECG Check モバイル心臓モニターを使用することで、より高いレベルのモニタリングを提供できます。 このモバイル心臓モニターにより、患者はいつでもどこでも心臓のリズムを記録できます。 デバイスは、現在の「スマートフォン」またはタブレット コンピューターと互換性がある限り、生涯にわたって症候性または無症候性不整脈の ECG を自動的に分析します。 これは患者所有のモニターです。

ECG Check は、現在承認されているスマートフォンと互換性がある最初の FDA 承認の店頭 ECG モニターです。 これにより、患者は ECG Check アプリと ECG Check Web Center を介してワイヤレスでシングル チャネル ECG を記録、保存、転送、分析できるようになります。 情報は Cardiac Designs を通じて保護されたサーバーにアップロードされます。

デザイン：

DECAAF II は、持続性心房細動および心房線維症の存在を有する患者を対象とした前向きランダム化多施設試験です。 研究への参加に同意した後、被験者は心房線維症の程度を評価するためにDE-MRIスキャンを受けます。 同意した患者は、従来のPVIアブレーション（グループ1）またはPVI +線維症ガイドアブレーション（グループ2）を受けるために、2つの研究グループのいずれかに無作為に割り付けられます。 グループ 1 では、心拍リズム学会 (HRS) のコンセンサス ステートメントで推奨されているとおりに PVI アブレーションが実施され、医師はアブレーション前の MRI 線維症の結果を知らされません。 グループ 2 では、医師はアブレーション手順の前に DE-MRI スキャンを受け、従来の PV 分離を完了し、アブレーション手順中に MRI によって検出された左心房線維症をターゲットにします。

無作為化されると、各患者のフォローアップ期間は、患者のアブレーション手順に続く 18 か月間、または最終的に無作為化された被験者のアブレーション手順の 12 か月後の一般的な行政検閲日のいずれか早い方まで延長されます。 無作為化された患者がアブレーションを受けられなかった場合、その患者は、患者の無作為化日から 18 か月間、または最後の患者が無作為化されてから 12 か月間、いずれか早い方まで追跡されます。

これはイベント駆動型試験であり、約 517 人の無作為化された被験者が AA 再発の主要エンドポイントを経験するまで、患者の登録とフォローアップが続けられます。 分析セクションで説明されている仮定の下で、グループ 1 に割り当てられた 444 人、グループ 2 に割り当てられた 444 人を含む、888 人の被験者が無作為化されると予想されます。実際に登録された数とフォローアップ期間は、必要に応じて調整されます。 517の必須イベントを達成するために。

学習手順

リクルートメント クリニカル センターのスタッフは、対象となる可能性のあるすべての患者に研究への参加を呼びかけます。 結果の適用性を制限する選択バイアスがあるかどうかを確認するために、参加を拒否する人々の匿名化された特徴が収集されます。

同意 患者が適格基準を満たしている場合、臨床センターの治験責任医師または委任された治験スタッフが患者に近づき、治験について説明し、被験者から参加へのインフォームド コンセントを取得します。 治験責任医師または指定されたスタッフは、研究手順の利点とリスク、および研究に伴う費用と報酬について説明します。 参加者には、同意書を読むのに十分な時間が与えられ、インフォームド コンセントを得た個人は、参加者から寄せられた質問に回答します。

イメージング プロトコル すべての患者は、アブレーション手順の 30 日以内に、Marrek DE-MRI プロトコル (MRI シーケンスおよび画像処理ソフトウェア) を使用して DE-MRI を受けます。 最初の MRI の目的は、アブレーション前の心房構造のリモデリングまたは線維症の程度を定量化することです。 患者の心拍数が毎分 90 回以上の場合は、最適な画像を取得するために、MRI の前にベータ遮断薬が事前に投与されます。 画像は、Marrek Inc. (ユタ州ソルトレイクシティ) に送信され、訓練を受けた技術者が標準プロトコルを使用して品質を確認します。 品質基準を満たさない画像は、それ以上処理されません。 サイトの医師は、MRI スキャンを繰り返し、評価のために再提出することを選択できます。 画像が品質基準を満たし、処理できる場合、Marrek は対象に心房線維症 (進行期の線維症に限定されない) があることを確認します。 ユタ ステージ 1 ～ 4 は、線維症の割合に基づいて患者を分類するために使用されます。 画像が正常に評価され、線維症のスコアが付けられた被験者は無作為化されます。 アブレーションに続いて、90 日間のフォローアップで DE-MRI を取得し、アブレーション関連の瘢痕形成を検出および定量化します。

無作為化 画像が処理され、線維症のスコアが付けられた後、データ調整センター (DCC) のスタッフが Web ベースの無作為化サービスを使用して無作為化手順を完了します。 無作為化は、臨床センターおよびユタ病期によって層別化されます (ユタ病期 I ～ II およびユタ病期 III ～ IV によって定義される 2 つのユタ病期階層を使用)。 線維症誘導アブレーション アーム (グループ 2) に無作為に割り付けられた被験者の場合、DCC は、アブレーション手順中に使用するために、臨床センターの研究者が処理済みの画像を利用できるようにします。 PVI アブレーション グループ (グループ 1) に無作為に割り付けられた被験者の処理された線維化画像は、臨床医またはサイト スタッフに提供されません。 すべての画像は、保存と後で分析するために Marrek サイトに保持されます。 臨床研究者は、画像処理が完了してから約 30 日以内にアブレーション処置が行われるようにスケジュールを設定します。

研究結果は、心房性不整脈 (AA) (心房細動、心房粗動または心房頻脈) を示す少なくとも 2 つの連続する有効な ECG トレースによって正式に定義されます。 両方のトレースは、90 日間のブランキング期間後に完了する必要があります。 心房性不整脈を示す 2 つの連続したトレースは、互いに 6 時間から 7 日の間で記録する必要があります。 ECG チェック トレースが心房性不整脈 (AA) の非自己終結発作を示す場合、DCC システムは、心房性不整脈が観察されたことを示す通知を臨床センターに送信します。 最初の記録から 6 時間後または最大 7 日後に、2 回目の連続した ECG チェックの読み取りでも心房性不整脈が示された場合、DCC システムは再び臨床センターに通知します。 臨床的またはその他の理由で取得された 12 誘導心電図が最初に心房性不整脈を示した場合、その後の連続した有効な心電図の読み取りも、研究結果を満たしていることの確認になります。 12 誘導 ECG データは、研究データベースに含めるために DCC に送信されます。 この ECG は、レビューのために中央の場所に送信されることはありません。むしろ、研究結果に関連して得られた 12 リードは、AA の存在を検証するために独立した専門家によって読み取られます。 この専門家は、アームを研究するためにブラインドされます。 2 回目のアブレーションが 90 日間のブランキング期間の後に実行される可能性のあるシナリオでは、ECG 測定 (12 リードまたは ECG チェック) のいずれによっても再発が示されない場合、AA 再発が推測され、2 回目のアブレーションの日付に割り当てられます。 .

この試験で使用されるデバイス この試験では、3 つの異なる米国食品医薬品局 (FDA) 承認のデバイスが使用されます。 1 つ目は、ECG を送信するハンドヘルド ECG アプリケーションです。 このデバイスは、ECG 情報の送信が承認されています。 2 つ目は、心血管 MRI を表示および後処理して、3D モデルで左心房増強の定量化と視覚化を取得するためのソフトウェア アプリケーションで、この適応症について以前に承認されています。 最後に、心房細動の治療に使用されるアブレーション カテーテルは、承認された方法で使用されています。 この試験は 3 つのデバイスすべてを一緒に使用する最初のものですが、この複合利用は承認された適応症に対する各デバイスの現在の承認の範囲内であるため、この使用に新しい IDE は必要ありません。

研究のエンドポイント 研究の主要なエンドポイントは、心房細動、心房粗動、または心房頻拍の非自己終結発作として定義されるアブレーション後の心房性不整脈の再発であり、少なくとも 2 つの連続した有効な ECG トレースが 6アブレーション後の 90 日間のブランキング期間の後、最大 7 時間の間隔を空けます。 一次エンドポイントは、ECG Check モバイル デバイスからのトレース、または持続性心房性不整脈を示す臨床的に取得された 12 誘導心電図から決定されます。 臨床的に得られた 12 誘導心電図オプションは、被験者が心電図チェック装置を使い続けたくない、または使い続けることができない場合に使用されます。 対象集団が日常的にスマートフォンやタブレット デバイスを使用して技術的な問題やアクセシビリティの問題を抱えているかどうかを予測することは困難です。 12 リード ECG オプションは、デバイスの使用を継続できないユーザー向けのオプションを提供するように調整されています。 被験者が試験期間中 (90 日間のブランク期間後) に 2 回目のアブレーション処置を受けたが、前述の方法で心房性不整脈が記録されていない場合、アブレーションも試験エンドポイントを構成します。 90 日間のブランキング期間内に発生したアブレーションは結果としてカウントされません。

プロジェクトの登録とフォローアップのタイムライン: これは 3 年間の研究であり、材料の開発、治験審査委員会 (IRB) の承認、スタートアップ活動、患者のローリング登録に約 9 か月が割り当てられ、プロジェクト終了後のフォローアップに約 12 か月が割り当てられます。最後の患者は無作為に割り付けられ、クローズアウト活動と原稿の準備に 6 か月かかります。 DECAAF での成功と基本的な包含基準は、このプロジェクトが 3 年以内に完了する可能性を強調しています。 さらに、これらの臨床センターの多くは DECAAF に参加し、採用に成功しました。

統計分析と検出力

分析母集団 無作為化研究母集団 無作為化研究母集団は、患者がアブレーション処置を受けるか、ブランキング期間の終わりに治験に留まるかに関係なく、無作為化されたすべての患者で構成されます。

安全人口。 安全集団は、アブレーション処置を受ける無作為化されたすべての患者で構成されています。

修正された治療目的集団。 修正された意図的治療集団は、アブレーションが実際に行われたかどうかに関係なく、90 日間のブランク期間の終わりにフォローアップに残っているすべての無作為化された患者で構成されます。

別段の指示がない限り、有効性結果のすべての統計分析は修正された治療目的集団で実施され、安全性結果のすべての分析は安全性集団で実施されます。

ベースライン特性の記述的分析 ベースラインの臨床的および人口統計学的特性の記述的要約は、a) 無作為化された研究集団、b) 安全集団、および c) 修正された治療目的集団の無作為化された治療割り当てによって提供されます。 ベースラインの特性は、各地域（北米、ヨーロッパ、アジア）および各臨床センターの修正された意図する治療人口の無作為化されたグループによっても要約されます。 無作為化された治療グループ間で特定の要因に大きな不均衡が検出された場合、これらの要因を共変量としてコックス回帰分析に追加した後、感度分析を実施します。

心房性不整脈再発の一次分析 一次有効性分析は、無作為化された治療グループ間のブランキング期間後の最初の心房性不整脈再発までの時間を比較するために層化ログランク検定を使用して、修正された治療意図集団で実行されます。 ログ ランク テストは、ユタ ステージ (ユタ ステージ I、II、III、および IV の別の層) および地域 (米国/アジア/カナダおよびヨーロッパ) によって階層化されます。 フォローアップは、フォローアップの喪失または死亡時に検閲されます。 一次分析は、両側有意水準 (アルファ) 0.05 で実行されます。

関連する Cox 比例ハザード回帰分析を同じ層化因子で実行して、線維症誘導アブレーション群と従来のアブレーション群の間のハザード比を 95% 信頼区間で推定します。 [ S1、S2]。 最初の心房性不整脈の再発と死亡の累積発生率曲線は、競合するリスク フレームワークを使用して無作為化されたグループによって作成されます [S3、S4]。

心房性不整脈再発の構成要素 主要な心房性不整脈転帰の 3 つの構成要素 - 1) 心房細動、2) 心房粗動、および 3) 心房性頻脈のそれぞれを経験する患者の頻度と割合を、治療グループ別に集計します。 一次分析と同様に、これらの分析では、ブランキング期間の終了後に発生したイベントのみがカウントされます。 ベースラインのハザード関数がユタ州の病期と地域によって層別化されている Cox 回帰分析を使用して、原因別のハザード比と関連する 95% 信頼区間の推定値を取得し、無作為化された治療グループ間で主要転帰の 3 つの要素を比較します。 累積発生率曲線は、競合するリスク フレームワークの下で 3 つのコンポーネントと死亡のそれぞれについて作成されます [S3、S4]。 症候性心房性不整脈および治療を必要とする症候性心房性不整脈についても同じ分析が行われる。 主要エンドポイントの構成要素の分析は説明的なものであるため、多重比較の調整は行われません。

心房性不整脈再発のサブグループ分析 一次分析で説明したものと同様の階層化されたログランク検定と Cox 回帰を使用して、ベースライン線維症 ≤ または > 20% によって定義されるサブグループにおける線維症誘導アブレーションと従来の介入を比較します。 線維症 ≤ 20% サブグループのログランク検定と Cox 回帰は、ユタ ステージ I および II によって層別化されますが、線維症 > 20% サブグループの分析は、ユタ ステージ III および IV によって層別化されます。 これらの分析は、主要な結果の 3 つのコンポーネントに対して繰り返されます。

心房性不整脈再発の治療グループ内分析 最初の心房性不整脈再発および死亡の累積発生率曲線は、1年までにこれらのイベントに到達する被験者の割合を推定するために、ユタ州の4つの段階のそれぞれについて無作為化されたグループによって別々に作成されます。ユタ州の各ステージ内で 18 か月まで。 線維化率の 3 次スプラインを使用した個別の Cox 回帰モデルを使用して、心房性不整脈の再発のハザードを、各無作為化グループ内のアブレーション前の線維化率に関連付けます。 心房性不整脈の再発の危険性をアブレーション手順によってカバーされる線維症のパーセンテージに関連付けるために、各無作為化グループ内で 3 次スプラインを使用した同様の Cox 回帰が実行されます。

主な副次的有効性結果 トロント スコアによって測定される生活の質は、主な副次的有効性結果として扱われます。 主な二次分析では、ベースラインのトロントスコア、訪問月（カテゴリ変数として扱われる）、および治療間の相互作用を含む混合効果モデルの下で、3、12、および18ヶ月の平均トロントスコアに対する治療の効果を推定します。と訪問月が固定効果として含まれます。 構造化されていない共分散モデルを使用して、フォローアップ訪問全体でのトロント スコアの系列相関を説明します。 治療の効果をテストするための主な対比は、ガイド付きアブレーションと通常の治療グループの間で 12 か月目の調整済み平均トロント スコアを比較することです。 二次対比では、3 か月目と 12 か月目の調整済み平均トロント スコアを、ガイド付きアブレーション グループと通常のケア グループの間で比較します。

追加の有効性結果 層別ログランク検定および関連する Cox 回帰は、a) AA 再発および抗不整脈薬の処方を含む複合結果、b) 脳卒中、c) 心血管入院、d) の初期発生を比較するためにも使用されます。反復アブレーション、および e) 無作為化された治療グループ間の反復アブレーション後の AA 再発。 反復アブレーションの分析では、ブランキング期間の終了から、ブランキング期間の終了後に実行される最初のアブレーションまでの時間を評価します。 反復アブレーション後の AA 再発の分析では、ブランキング期間の終了から、最初の反復アブレーション後の最初の AA 再発までの時間を評価します。 患者がブランキング期間後に AA 再発を起こしているが、アブレーションを繰り返していない場合、この分析の結果は、ブランキング期間後の最初の AA 再発として定義されます。

トロントスコアについて説明したものと同様の混合効果分析を実行して、サンフランシスコ-36 (SF-36) の身体的および精神的複合スコアを、3、12、および 18 か月目の無作為化グループ間で比較します。月12の比較。

胸痛、息切れ、動悸、めまい、失神に関する隔週の 5 つの質問に対する肯定的な回答の割合が、フォローアップ週と治療グループごとに、関連する正確な二項 95% 信頼区間と共にグラフで表示されます。 完全なフォローアップ期間にわたる陽性反応の平均割合は、ベースライン反応の共変量調整を使用して、作業単位共分散行列を使用した一般化推定方程式を使用して、ターゲットアブレーショングループと通常のケアグループの間で比較されます[S5]。 Huber サンドイッチ推定量は、統計的推論のための堅牢な標準誤差を計算するために使用されます。

AA負荷は、心房性不整脈の存在を示すそのフォローアップ月中のECGチェック測定値の割合の時間加重平均として、各被験者のフォローアップ月ごとに推定されます。 初期のフォローアップ損失を説明するための打ち切り重みの安定した逆確率を持つ一般化された推定方程式を使用して、無作為化された治療グループ間でこれらの比率を比較します。

安全性の結果 主要な安全性複合結果は、アブレーション処置後の 1 週間の期間中の次のイベントの 1 つまたは複数の発生によって定義されます: 1) 脳卒中、2) 末梢血管狭窄、3) 出血、4) 心不全、および 5)死。 追加の安全性の結果には、主要な安全性複合の個々のコンポーネントのそれぞれと、6) 心臓穿孔、または 7) アブレーション手順の 1 週間以内の食道損傷が含まれます。 一次安全性複合物とその他の安全性結果は、フィッシャーの正確確率検定を使用して、安全性集団の患者間で無作為化された治療群間で比較されます。 アブレーション手順の持続時間と蛍光透視時間の分布も、無作為化されたグループによって要約されます。