Skuteczność opóźnionego wzmocnienia Ablacja pod kontrolą MRI w porównaniu z konwencjonalną ablacją przezcewnikową migotania przedsionków (DECAAFII)

TŁO I WPROWADZENIE:

Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią serca dotykającą miliony ludzi w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Leczenie AF nadal stanowi wyzwanie. W ciągu ostatnich 15 lat szeroko przyjęto procedurę ablacji migotania przedsionków za pomocą cewnika. Około 50% pacjentów poddanych ablacji przezcewnikowej ma przetrwałą postać arytmii. Niestety, wyniki ablacji w tej populacji są fatalne, nie tylko ze względu na niski odsetek skuteczności w tłumieniu arytmii, ale także z punktu widzenia kosztów opieki zdrowotnej. W rzeczywistości długoterminowy sukces takiej procedury ocenia się na zaledwie 20%, a pacjenci mogą potrzebować więcej niż dwóch procedur ablacji, aby uzyskać tymczasowe zahamowanie arytmii. Stwierdzono, że koszt ablacji AF wśród pacjentów Medicare przez rok po ablacji wyniósł 16 049 ± 12 536 USD, jeśli ablacja była skuteczna, w porównaniu z 19 997 ± 13 958 USD w przypadku nieudanej ablacji. Głównym problemem przyczyniającym się do małej skuteczności ablacji przezcewnikowej jest brak protokołu umożliwiającego odpowiednią selekcję pacjentów, którzy zareagowaliby na to leczenie. Obecnie kardiolodzy podejmują decyzję o ablacji przetrwałego AF na podstawie różnych chorób współistniejących, co nie zostało udowodnione. Wraz z wprowadzeniem ablacji AF jako opcji terapii pierwszego rzutu w ostatnich wytycznych pilnie potrzebny jest lepszy i dokładniejszy protokół selekcji. Istnieje silny związek między AF a zwłóknieniem tkanki przedsionkowej. Niedawno wykazano, że nowa metoda obrazowania oparta na DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) ujawnia stopień zwłóknienia tkanki przedsionków u pacjentów cierpiących na AF. W różnych badaniach, w tym wieloośrodkowych, wykazano, że stopień włóknienia przedsionków jest najsilniejszym niezależnym predyktorem powodzenia leczenia pacjentów poddawanych ablacji AF. Ponadto w wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym DE-MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF) najsilniejszym niezależnym predyktorem pomyślnego wyniku była powierzchnia zwłóknienia pokryta zmianami ablacyjnymi. W rzeczywistości liczba otaczających żył płucnych, obecnie najpowszechniej stosowana metoda ablacji migotania przedsionków, nie przewidywała sukcesu ablacji przezcewnikowej.

Zastosowanie nieinwazyjnych ambulatoryjnych urządzeń elektrokardiograficznych (EKG), w tym 24-48-godzinnych monitorów Holtera i 30-dniowych monitorów zdarzeń sercowych, jest szeroko stosowane do wykrywania zaburzeń rytmu serca. Czas potrzebny na ocenę rytmu ma kluczowe znaczenie dla wykrycia arytmii i zaburzeń przewodzenia, ponieważ liczba rozpoznań arytmii zwiększa się wraz z wydłużaniem czasu monitorowania. Dłuższy czas monitorowania odbywa się kosztem komfortu pacjenta i przestrzegania zaleceń lekarskich. Wcześniejsze urządzenia zatwierdzone przez FDA do standardowego monitorowania opieki mają ograniczony czas trwania monitorowania. W wielu ośrodkach standardem jest noszenie 60-dniowego monitora zdarzeń sercowych w celu wykrywania i oceny zaburzeń rytmu serca w okresie ślepej próby po ablacji.

Odsetek bezobjawowych nawrotów AF drastycznie wzrasta po ablacji. Dlatego też urządzenia pozabiegowe są niezbędne do ścisłego monitorowania i wykrywania bezobjawowego AF u pacjentów po ablacji. Zgodność z obecnymi monitorami zdarzeń sercowych może być niska z wielu powodów. Nietolerancja elektrod spowodowana wysypką skórną, podrażnieniem i/lub uszkodzeniem oraz niechęć do noszenia urządzeń ciągłych to niektóre znane obszary niezgodności.

Wyższy poziom monitorowania można zapewnić dzięki zastosowaniu nowych bezprzewodowych technologii EKG, w szczególności zatwierdzonego przez FDA mobilnego monitora serca ECG Check, zaprojektowanego przez Cardiac Designs. Ten mobilny kardiomonitor umożliwi pacjentom rejestrację rytmu serca w dowolnym miejscu i czasie. Urządzenie będzie automatycznie analizować EKG pod kątem objawowych lub bezobjawowych arytmii przez cały okres ich życia, o ile jest kompatybilne z aktualnym „smartfonem” lub tabletem. To jest monitor należący do pacjenta.

EKG Check to pierwszy zatwierdzony przez FDA dostępny bez recepty monitor EKG, który jest obecnie kompatybilny z zatwierdzonymi smartfonami. Umożliwi to pacjentom bezprzewodową rejestrację, przechowywanie, przesyłanie i analizę jednokanałowego EKG za pośrednictwem aplikacji ECG Check i ECG Check Web Center. Informacje zostaną przesłane na chroniony serwer za pośrednictwem Cardiac Designs.

PROJEKT:

DECAAF II to prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie pacjentów z przetrwałym AF i obecnością zwłóknienia przedsionków. Po wyrażeniu zgody na udział w badaniu pacjent zostanie poddany badaniu DE-MRI w celu oceny stopnia zwłóknienia przedsionków. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych, aby otrzymać konwencjonalną ablację PVI (Grupa 1) lub PVI + ablację pod kontrolą zwłóknienia (Grupa 2). W grupie 1 ablacja PVI zostanie przeprowadzona zgodnie z zaleceniami konsensusu Towarzystwa Rytmu Serca (HRS), a lekarze nie będą znali wyników zwłóknienia MRI przed ablacją. W grupie 2 lekarze wykonają skan DE-MRI przed zabiegiem ablacji i wykonają konwencjonalną izolację PV oraz będą celować w zwłóknienie lewego przedsionka wykryte za pomocą MRI podczas zabiegu ablacji.

Po randomizacji okres obserwacji dla każdego pacjenta będzie przedłużony o 18 miesięcy po procedurze ablacji pacjenta lub do wspólnej administracyjnej daty cenzorowania 12 miesięcy po procedurze ablacji ostatniego zrandomizowanego pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli randomizowany pacjent nie zostanie poddany ablacji, pacjent będzie obserwowany przez 18 miesięcy od daty randomizacji pacjenta lub do 12 miesięcy po randomizacji ostatniego pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Jest to badanie sterowane zdarzeniami, w którym rekrutacja pacjentów i obserwacja będą kontynuowane, dopóki około 517 randomizowanych pacjentów nie doświadczy pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest nawrót AA. Zgodnie z założeniami opisanymi w części poświęconej analizie, przewiduje się, że 888 pacjentów zostanie zrandomizowanych, w tym 444 przydzielonych do Grupy 1 i 444 przydzielonych do Grupy 2. Rzeczywista liczba zapisanych osób i czas trwania okresu obserwacji zostaną dostosowane w razie potrzeby aby osiągnąć 517 wymaganych zdarzeń.

PROCEDURY STUDIÓW

Rekrutacja Personel Centrum Klinicznego zwróci się do wszystkich pacjentów potencjalnie kwalifikujących się do udziału w badaniu. Zanonimizowane cechy charakterystyczne osób, które odmówiły udziału, zostaną zebrane w celu ustalenia, czy istnieje jakikolwiek błąd selekcji, który ograniczyłby przydatność wyników.

Zgoda Jeśli pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne, badacz Centrum Klinicznego lub oddelegowany personel badawczy zwróci się do pacjenta w celu wyjaśnienia badania i uzyskania świadomej zgody uczestnika na udział. Badacz lub wyznaczony personel przedstawi wyjaśnienie procedur badania korzyści i ryzyka oraz kosztów i rekompensat związanych z badaniem. Uczestnicy będą mieli wystarczająco dużo czasu na zapoznanie się z formularzem zgody, a osoba uzyskująca świadomą zgodę odpowie na wszelkie pytania zadane przez uczestnika.

Protokół obrazowania Wszyscy pacjenci zostaną poddani DE-MRI w ciągu 30 dni przed zabiegiem ablacji przy użyciu protokołu Marrek DE-MRI (sekwencja MRI i oprogramowanie do przetwarzania obrazu). Celem wstępnego MRI jest ilościowe określenie stopnia przebudowy strukturalnej lub zwłóknienia przedsionków przed ablacją. Jeśli u pacjenta częstość akcji serca wynosi ≥ 90 uderzeń na minutę, przed badaniem MRI otrzyma on premedykację beta-blokerem w celu uzyskania optymalnych obrazów. Obrazy zostaną przesłane do firmy Marrek Inc. (Salt Lake City, UT) i zostaną sprawdzone pod kątem jakości przez przeszkolonych techników przy użyciu standardowego protokołu. Obrazy niespełniające standardów jakości nie będą dalej przetwarzane. Lekarz w ośrodku może zdecydować o powtórzeniu badania MRI i ponownym przesłaniu go do oceny. Jeśli obraz spełnia standardy jakości i może zostać przetworzony, Marrek zweryfikuje, czy pacjent ma pewien odsetek zwłóknienia przedsionków (nie ograniczając się do zwłóknienia w zaawansowanym stadium). Etapy Utah 1-4 będą używane do klasyfikacji pacjentów na podstawie procentowego zwłóknienia. Pacjenci, których obrazy zostały pomyślnie ocenione i ocenione pod kątem zwłóknienia, zostaną przydzieleni losowo. Po ablacji podczas 90-dniowej wizyty kontrolnej zostaną wykonane badania DE-MRI w celu wykrycia i oceny ilościowej tworzenia się blizny związanej z ablacją.

Randomizacja Po przetworzeniu obrazów i ocenie pod kątem zwłóknienia personel Centrum Koordynacji Danych (DCC) przeprowadzi procedury randomizacji, korzystając z internetowej usługi randomizacji. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według ośrodka klinicznego i etapu Utah (z dwiema warstwami etapu Utah zdefiniowanymi przez etapy Utah I-II i etapy Utah III-IV). W przypadku pacjentów losowo przydzielonych do ramienia ablacji pod kontrolą zwłóknienia (Grupa 2) DCC udostępni przetworzone obrazy badaczowi w Centrum Klinicznym do wykorzystania podczas procedur ablacji. Przetworzone obrazy zwłóknienia pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy poddanej ablacji PVI (Grupa 1), nie zostaną udostępnione klinicystom ani personelowi ośrodka. Wszystkie obrazy zostaną zachowane w witrynie Marrek do przechowywania i późniejszej analizy. Badacze kliniczni zaplanują procedury ablacji w ciągu około 30 dni po zakończeniu obrazowania.

Wynik badania jest formalnie określony przez co najmniej dwa następujące po sobie ważne zapisy EKG wskazujące na arytmię przedsionkową (AA) (migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków lub częstoskurcz przedsionkowy). Oba wykresy muszą zostać zakończone po 90-dniowym okresie ślepej próby. Dwa kolejne zapisy wskazujące na arytmię przedsionkową należy zarejestrować w odstępie od 6 godzin do 7 dni. Jeśli zapis kontroli EKG wykaże nieustępujący samoistnie atak arytmii przedsionkowej (AA), systemy DCC wyślą powiadomienie do Centrum Klinicznego wskazujące, że zaobserwowano arytmię przedsionkową. Jeśli drugi, kolejny odczyt kontroli EKG również wykaże arytmię przedsionkową po 6 godzinach lub do 7 dni po pierwszym zapisie, system DCC ponownie powiadomi Centrum Kliniczne. W przypadkach, gdy 12-odprowadzeniowe EKG, uzyskane z przyczyn klinicznych lub innych, po raz pierwszy wykaże arytmię przedsionkową, kolejny, kolejny prawidłowy odczyt EKG również potwierdzi osiągnięcie wyniku badania. Dane z 12-odprowadzeniowego EKG zostaną przesłane do DCC w celu włączenia ich do bazy danych badań. To EKG nie zostanie przesłane do centrali w celu przeglądu; raczej każdy 12-odprowadzeniowy uzyskany w związku z wynikiem badania zostanie odczytany przez niezależnego eksperta w celu zweryfikowania obecności AA. Ten ekspert nie będzie mógł badać ramienia. W możliwym scenariuszu, w którym druga ablacja jest wykonywana po 90-dniowym okresie ignorowania, ale nie wykazano nawrotu za pomocą pomiaru EKG (12 odprowadzeń lub kontroli EKG), nawrót AA zostanie wywnioskowany i przypisany do daty drugiej ablacji .

Urządzenia wykorzystywane w tej próbie W tej próbie zostaną wykorzystane 3 różne urządzenia zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Pierwsza to podręczna aplikacja EKG, która transmituje EKG. To urządzenie zostało zatwierdzone do przesyłania informacji EKG. Drugi to aplikacja do przeglądania i przetwarzania końcowego MRI układu sercowo-naczyniowego w celu uzyskania oceny ilościowej i wizualizacji wzmocnienia lewego przedsionka na modelu 3D, który został wcześniej zatwierdzony do tego wskazania. Wreszcie cewniki ablacyjne stosowane w leczeniu migotania przedsionków są stosowane w zatwierdzony sposób. Chociaż ta próba będzie pierwszą, w której użyje się wszystkich 3 urządzeń razem, to użycie nie wymaga nowego IDE, ponieważ to złożone wykorzystanie mieści się w aktualnych aprobatach dla każdego urządzenia dla ich zatwierdzonych wskazań.

Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest nawrót arytmii przedsionkowej po ablacji, definiowany jako nieustępujący samoistnie napad migotania przedsionków, trzepotania przedsionków lub częstoskurczu przedsionkowego wykazany przez co najmniej dwa kolejne ważne zapisy EKG występujące w ciągu 6 godzin do maksymalnie 7 dni od siebie po 90-dniowym okresie ślepej próby po ablacji. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie określony na podstawie zapisów z urządzenia mobilnego ECG Check lub uzyskanego klinicznie 12-odprowadzeniowego EKG wskazującego na przetrwałą arytmię przedsionkową. Klinicznie uzyskana opcja 12-odprowadzeniowego EKG zostanie użyta, jeśli pacjent nie chce lub nie może dalej korzystać z urządzenia do sprawdzania EKG. Trudno przewidzieć, czy badana populacja będzie miała trudności techniczne lub problemy z dostępnością podczas codziennego korzystania ze smartfonów i tabletów; opcja 12-odprowadzeniowego EKG jest przeznaczona dla osób, które nie mogą dalej korzystać z urządzenia. Jeśli pacjent przechodzi drugą procedurę ablacji w okresie badania (po 90-dniowym okresie ślepej próby), ale nie ma udokumentowanej arytmii przedsionkowej metodami opisanymi wcześniej, ablacja będzie również stanowić punkt końcowy badania. Ablacje występujące w ciągu 90-dniowego okresu ślepej próby nie będą liczone jako wynik.

Rejestracja do projektu i harmonogram działań następczych: Będzie to 3-letnie badanie z około 9 miesiącami przeznaczonymi na opracowanie materiałów, zatwierdzenie Institutional Review Board (IRB), działania początkowe i rejestrację pacjentów na bieżąco, około 12 miesięcy na kontynuację po ostatni pacjent jest randomizowany i 6 miesięcy na czynności zamykające i przygotowanie manuskryptu. Nasz sukces z DECAAF i podstawowe kryteria włączenia podkreślają wykonalność tego projektu, który można ukończyć w ciągu 3 lat. Ponadto wiele z tych ośrodków klinicznych uczestniczyło w DECAAF i przeprowadziło udaną rekrutację.

ANALIZA STATYSTYCZNA I MOC

Analizowane populacje Randomizowana populacja badana Randomizowana badana populacja składa się ze wszystkich randomizowanych pacjentów, niezależnie od tego, czy pacjent otrzymuje zabieg ablacji, czy pozostaje w badaniu na koniec okresu ślepej próby.

Populacja bezpieczeństwa. Populacja bezpieczeństwa składa się ze wszystkich randomizowanych pacjentów, u których wykonano zabieg ablacji.

Zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia. Zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia składa się ze wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy pozostają pod obserwacją po zakończeniu 90-dniowego okresu ślepej próby, niezależnie od tego, czy faktycznie wykonano ablację.

O ile nie wskazano inaczej, wszystkie analizy statystyczne wyników skuteczności zostaną przeprowadzone w zmodyfikowanej populacji zaplanowanej do leczenia, a wszystkie analizy wyników bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w populacji bezpieczeństwa.

Analizy opisowe charakterystyki wyjściowej Opisowe podsumowania wyjściowej charakterystyki klinicznej i demograficznej zostaną dostarczone przez losowe przypisanie leczenia dla a) randomizowanej populacji badania, b) populacji bezpieczeństwa, oraz c) zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Charakterystyka wyjściowa zostanie również podsumowana przez randomizowaną grupę w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia dla każdego regionu (Ameryka Północna, Europa, Azja) i dla każdego ośrodka klinicznego. W przypadku wykrycia znacznej nierównowagi w poszczególnych czynnikach między randomizowanymi grupami terapeutycznymi, analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone po dodaniu tych czynników jako współzmiennych do analiz regresji Coxa opisanych w sekcji Analiza pierwotna poniżej.

Pierwotna analiza nawrotu arytmii przedsionkowej Podstawowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona w zmodyfikowanej populacji ITT (intent-to-treat) przy użyciu stratyfikowanego testu log-rank w celu porównania czasu do pierwszego nawrotu arytmii przedsionkowej po okresie ślepej próby między randomizowanymi grupami terapeutycznymi. Test log-rank będzie podzielony na warstwy według etapu Utah (oddzielne warstwy dla etapów I, II, III i IV stanu Utah) oraz regionu (USA/Azja/Kanada i Europa). Kontynuacja zostanie ocenzurowana w przypadku utraty kontynuacji lub śmierci. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona z dwustronnym poziomem istotności (alfa) równym 0,05.

Powiązana analiza regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z tymi samymi współczynnikami stratyfikacji zostanie przeprowadzona w celu oszacowania współczynnika ryzyka między grupami poddanymi ablacji sterowanej zwłóknieniem a grupami poddanymi konwencjonalnej ablacji z 95% przedziałem ufności. Możliwość, że współczynnik ryzyka dla przypisania leczenia zmienia się w okresie obserwacji (zagrożenia nieproporcjonalne) zostanie zbadana za pomocą wygładzonych wykresów resztkowych Schoenfelda i wykonania zależnych od czasu regresji Coxa, w tym warunków interakcji między przypisaniem leczenia a czasem obserwacji [ S1, S2]. Skumulowane krzywe częstości występowania pierwszego nawrotu arytmii przedsionkowej i zgonu zostaną sporządzone przez randomizowaną grupę przy użyciu konkurencyjnej struktury ryzyka [S3, S4].

Składowe nawrotu arytmii przedsionkowej Częstość i odsetek pacjentów, u których występuje każdy z trzech składowych pierwotnego wyniku arytmii przedsionkowej — 1) migotanie przedsionków, 2) trzepotanie przedsionków i 3) częstoskurcz przedsionkowy — zostaną zestawione w tabeli według grupy leczenia. Podobnie jak w przypadku analizy pierwotnej, w tych analizach będą liczone tylko zdarzenia, które miały miejsce po zakończeniu okresu wygaszania. Analizy regresji Coxa, w których wyjściowa funkcja hazardu jest podzielona na straty według etapu i regionu Utah, zostaną wykorzystane do uzyskania szacunków współczynników ryzyka specyficznych dla przyczyny i powiązanych 95% przedziałów ufności w celu porównania trzech składników głównego wyniku między randomizowanymi grupami terapeutycznymi. Skumulowane krzywe zachorowalności zostaną skonstruowane dla każdej z trzech składowych i śmierci w konkurencyjnych ramach ryzyka [S3, S4]. Te same analizy zostaną również przeprowadzone w przypadku objawowej arytmii przedsionkowej oraz objawowej arytmii przedsionkowej wymagającej leczenia. Ponieważ analizy składowych pierwszorzędowego punktu końcowego mają charakter wyjaśniający, nie zostaną przeprowadzone żadne korekty dla wielokrotnych porównań.

Analizy podgrup nawrotów arytmii przedsionkowej Do porównania ablacji kierowanej zwłóknieniem i konwencjonalnych interwencji w podgrupach zdefiniowanych przez wyjściowe zwłóknienie ≤ lub > 20% zostaną użyte stratyfikowane testy log-rank i regresje Coxa podobne do tych opisanych dla analizy pierwotnej. Test log-rank i regresja Coxa w podgrupie ze zwłóknieniem ≤ 20% będą stratyfikowane według etapów I i II w stanie Utah, podczas gdy analizy podgrupy ze zwłóknieniem > 20% zostaną podzielone według etapów III i IV w stanie Utah. Analizy te zostaną powtórzone dla trzech elementów głównego wyniku.

Analizy nawrotów arytmii przedsionkowej w obrębie grupy terapeutycznej Skumulowane krzywe częstości występowania pierwszego nawrotu arytmii przedsionkowej i zgonu zostaną sporządzone przez randomizowaną grupę oddzielnie dla każdego z czterech etapów stanu Utah w celu oszacowania odsetka pacjentów, u których te zdarzenia wystąpiły przed upływem 1 roku i o 18 miesięcy w każdym etapie Utah. Oddzielne modele regresji Coxa wykorzystujące splajny sześcienne dla procentowego zwłóknienia zostaną wykorzystane do powiązania ryzyka nawrotu arytmii przedsionkowej z procentowym zwłóknieniem przed ablacją w każdej randomizowanej grupie. Podobne regresje Coxa ze splajnami sześciennymi zostaną przeprowadzone w każdej randomizowanej grupie, aby powiązać ryzyko nawrotu arytmii przedsionkowej z odsetkiem zwłóknienia objętego procedurą ablacji.

Główny drugorzędowy wynik skuteczności Jakość życia mierzona skalą Toronto Score będzie traktowana jako główny drugorzędny wynik skuteczności. Główne analizy wtórne pozwolą oszacować wpływ leczenia na średnie wyniki Toronto w miesiącach 3, 12 i 18 w ramach modelu efektów mieszanych, w którym wyjściowy wynik Toronto, miesiąc wizyty (traktowany jako zmienna kategoryczna) oraz interakcja między leczeniem i miesiąc wizyty są uwzględnione jako efekty stałe. Nieustrukturyzowany model kowariancji zostanie wykorzystany do uwzględnienia korelacji szeregowej w wynikach Toronto podczas wizyt kontrolnych. Głównym kontrastem do testowania efektu leczenia będzie porównanie skorygowanych średnich wyników Toronto w miesiącu 12 między grupami poddawanymi ablacji i zwykłej opiece. Wtórny kontrast porówna skorygowane średnie wyniki Toronto w miesiącach 3 i 12 między grupami poddawanymi ablacji z przewodnikiem i zwykłymi grupami opieki.

Dodatkowe wyniki skuteczności Stratyfikowane testy log-rank i powiązane regresje Coxa zostaną również wykorzystane do porównania początkowych wystąpień a) złożonego wyniku obejmującego nawrót AA i przepisanie leku przeciwarytmicznego, b) udaru, c) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych, d) powtórna ablacja, oraz e) nawrót AA po powtórnej ablacji między randomizowanymi grupami terapeutycznymi. Analiza powtórnych ablacji pozwoli ocenić czas od końca okresu ślepej próby do pierwszej ablacji wykonanej po zamknięciu okresu ślepej próby. Analiza nawrotu AA po powtórnej ablacji pozwoli ocenić czas od końca okresu ślepej próby do pierwszego nawrotu AA po pierwszej powtórnej ablacji. Jeśli pacjent ma nawrót AA po okresie ślepej próby, ale nie ma powtórnej ablacji, wynik tej analizy zostanie zdefiniowany jako początkowy nawrót AA po okresie ślepej próby.

Analizy efektów mieszanych podobne do tych opisanych dla wyników Toronto zostaną przeprowadzone w celu porównania złożonych wyników fizycznych i psychicznych z San Francisco-36 (SF-36) między randomizowaną grupą w miesiącach 3, 12 i 18, z głównym naciskiem położonym na porównanie miesiąca-12.

Proporcje pozytywnych odpowiedzi na 5 pytań zadawanych co drugi tydzień, dotyczących bólu w klatce piersiowej, duszności, kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń, zostaną wyświetlone graficznie wraz z powiązanymi dokładnymi dwumianowymi przedziałami ufności 95% według tygodnia obserwacji i grupy leczenia. Średnie proporcje pozytywnych odpowiedzi w całym okresie obserwacji zostaną porównane między grupą docelową ablacji a grupą zwykłego leczenia przy użyciu uogólnionych równań szacunkowych z roboczą macierzą kowariancji tożsamości, z dopasowaniem współzmiennych dla odpowiedzi wyjściowych [S5]. Estymator kanapkowy Hubera zostanie wykorzystany do obliczenia odpornych błędów standardowych dla wnioskowania statystycznego.

Obciążenie AA zostanie oszacowane dla każdego miesiąca obserwacji dla każdego pacjenta jako średnia ważona w czasie odsetka odczytów kontroli EKG podczas tego miesiąca obserwacji, które wskazują na obecność arytmii przedsionkowej. Uogólnione równania szacunkowe ze ustabilizowanym odwrotnym prawdopodobieństwem cenzurowania wag w celu uwzględnienia wczesnej utraty do obserwacji zostaną wykorzystane do porównania tych proporcji między randomizowanymi grupami leczenia.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa Pierwszorzędowy złożony wynik dotyczący bezpieczeństwa jest definiowany przez wystąpienie jednego lub więcej z następujących zdarzeń w okresie 1 tygodnia po zabiegu ablacji: 1) udar, 2) zwężenie naczyń obwodowych, 3) krwawienie, 4) niewydolność serca i 5) śmierć. Dodatkowe wyniki bezpieczeństwa obejmują każdy z poszczególnych składników podstawowego kompozytu bezpieczeństwa, a także wystąpienie 6) perforacji serca lub 7) uszkodzenia przełyku w ciągu 1 tygodnia od zabiegu ablacji. Podstawowy złożony wskaźnik bezpieczeństwa i inne wyniki dotyczące bezpieczeństwa zostaną porównane między randomizowanymi grupami terapeutycznymi wśród pacjentów w populacji bezpieczeństwa przy użyciu dokładnych testów Fishera. Rozkłady czasu trwania procedury ablacji i czasu fluoroskopii zostaną również podsumowane przez randomizowaną grupę.