Eficácia da ablação guiada por ressonância magnética com realce tardio versus ablação por cateter convencional de fibrilação atrial (DECAAFII)

CONTEXTO E INTRODUÇÃO:

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca mais comum que afeta milhões de pessoas nos Estados Unidos e em todo o mundo. O tratamento da FA continua sendo um desafio. Nos últimos 15 anos, o procedimento de ablação de FA por cateter foi amplamente adotado. Aproximadamente 50% dos pacientes tratados com ablação por cateter apresentam um tipo persistente de arritmia. Infelizmente, os resultados da ablação nesta população têm sido desanimadores, não apenas devido às baixas taxas de sucesso na supressão de arritmias, mas também do ponto de vista dos custos de saúde. De fato, o sucesso a longo prazo de tal procedimento foi relatado em apenas 20%, e os pacientes podem precisar de mais de dois procedimentos de ablação para obter a supressão temporária da arritmia. O custo da ablação de FA entre os pacientes do Medicare acompanhados por um ano após a ablação foi de US$ 16.049 ± 12.536 se a ablação foi bem-sucedida versus US$ 19.997 ± 13.958 para falha na ablação. Uma questão importante que contribui para o baixo sucesso da ablação por cateter é a falta de um protocolo para selecionar adequadamente os pacientes que responderiam a esse tratamento. Atualmente, os cardiologistas baseiam sua decisão de ablação da FA persistente em várias comorbidades, um conceito que não tem sucesso comprovado. Com a introdução da ablação de FA como uma opção de terapia de primeira linha nas diretrizes recentes, um protocolo de seleção melhor e mais preciso é urgentemente necessário. Existe uma forte associação entre FA e fibrose do tecido atrial. Recentemente, uma nova modalidade de imagem baseada em DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) demonstrou revelar o grau de tecido atrial fibrótico em pacientes que sofrem de FA. Quando aplicado em vários estudos, incluindo um estudo multicêntrico, a extensão das alterações atriais fibróticas demonstrou ser o preditor independente mais forte de um tratamento bem-sucedido em pacientes submetidos à ablação da FA. Além disso, no estudo observacional multicêntrico DE-MRI Determinant of Success Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF), o preditor independente mais forte de resultado bem-sucedido foi a área de superfície de fibrose coberta por lesões de ablação. De fato, o número de veias pulmonares circundadas, a abordagem mais comumente adotada para ablação da FA hoje, não previu o sucesso da ablação por cateter.

O uso de dispositivos de eletrocardiografia ambulatorial (ECG) não invasivos, incluindo monitores Holter de 24 a 48 horas e monitores de eventos cardíacos de 30 dias, tem sido amplamente utilizado para a detecção de anormalidades do ritmo cardíaco. A duração do tempo para avaliação do ritmo é fundamental para detectar arritmias e anormalidades de condução, pois o número de diagnósticos de arritmia aumenta com o aumento da duração do monitoramento. A maior duração do monitoramento ocorre em detrimento do conforto e da adesão do paciente. Dispositivos anteriores aprovados pela FDA para monitoramento padrão de cuidados são limitados na duração do monitoramento. Em muitas instituições, é padrão de cuidado usar um monitor de eventos cardíacos de 60 dias para a detecção e avaliação de arritmias cardíacas no período de supressão pós-ablação.

A porcentagem de recorrências assintomáticas de FA aumenta drasticamente após a ablação. Assim, dispositivos pós-procedimento são necessários para monitoramento rigoroso e detecção de FA assintomática em pacientes de ablação. A conformidade com os atuais monitores de eventos cardíacos pode ser baixa por vários motivos. Intolerância aos eletrodos devido a erupções cutâneas, irritação e/ou quebra, e falta de vontade de usar dispositivos contínuos são algumas áreas conhecidas de não conformidade.

Um nível mais alto de monitoramento pode ser fornecido com o uso de novas tecnologias de ECG sem fio, especificamente, o monitor cardíaco móvel ECG Check aprovado pela FDA, projetado pela Cardiac Designs. Este monitor cardíaco móvel permitirá que os pacientes registrem seu ritmo cardíaco a qualquer hora e em qualquer lugar. O dispositivo analisará automaticamente o ECG em busca de arritmias sintomáticas ou assintomáticas durante toda a vida, desde que seja compatível com o "smartphone" ou computador tablet atual. Este é um monitor de propriedade do paciente.

O ECG Check é o primeiro monitor de ECG de venda livre aprovado pela FDA que atualmente é compatível com smartphones aprovados. Isso permitirá que os pacientes registrem, armazenem, transfiram e analisem ECG de canal único sem fio por meio do aplicativo ECG Check e do ECG Check Web Center. As informações serão enviadas para um servidor protegido por meio da Cardiac Designs.

PROJETO:

O DECAAF II é um estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico de pacientes com FA persistente e presença de fibrose atrial. Depois de consentir em participar do estudo, o sujeito será submetido a uma varredura DE-MRI para avaliar a extensão da fibrose atrial. Os pacientes consentidos serão randomizados para um dos dois grupos de estudo para receber ablação PVI convencional (Grupo 1) ou PVI + ablação guiada por fibrose (Grupo 2). No Grupo 1, a ablação de PVI será realizada conforme recomendado pela declaração de consenso da Heart Rhythm Society (HRS) e os médicos serão cegos para os resultados de fibrose de ressonância magnética pré-ablação. No Grupo 2, os médicos receberão a varredura DE-MRI antes do procedimento de ablação e concluirão o isolamento convencional de PV e terão como alvo a fibrose atrial esquerda detectada por MRI durante o procedimento de ablação.

Uma vez randomizado, o período de acompanhamento para cada paciente se estenderá por 18 meses após o procedimento de ablação do paciente ou até uma data de censura administrativa comum 12 meses após o procedimento de ablação do indivíduo randomizado final, o que ocorrer primeiro. Se um paciente randomizado não for submetido à ablação, o paciente será acompanhado por 18 meses a partir da data de randomização do paciente ou até 12 meses após o último paciente ser randomizado, o que ocorrer primeiro.

Este é um estudo orientado a eventos, no qual a inscrição e o acompanhamento do paciente continuarão até que aproximadamente 517 indivíduos randomizados experimentem o desfecho primário de recorrência de AA. Sob as suposições descritas na seção de análise, prevê-se que 888 indivíduos sejam randomizados, incluindo 444 designados para o Grupo 1 e 444 designados para o Grupo 2. O número real inscrito e a duração do período de acompanhamento serão ajustados conforme necessário para atingir os 517 eventos necessários.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

A equipe do Centro Clínico de Recrutamento abordará todos os pacientes potencialmente elegíveis para participar do estudo. As características não identificadas daqueles que se recusaram a participar serão coletadas para verificar se há algum viés de seleção que limite a aplicabilidade dos resultados.

Consentimento Se o paciente atender aos critérios de elegibilidade, o investigador do Centro Clínico ou a equipe delegada do estudo abordará o paciente para explicar o estudo e obter o consentimento informado do sujeito para participar. O investigador ou a equipe designada fornecerá uma explicação dos procedimentos do estudo sobre os benefícios e riscos, e os custos e compensações envolvidos com o estudo. Os participantes terão tempo suficiente para ler o formulário de consentimento e o indivíduo que obtiver o consentimento informado responderá a quaisquer perguntas feitas pelo participante.

Protocolo de imagem Todos os pacientes serão submetidos a um DE-MRI dentro de 30 dias antes do procedimento de ablação usando o protocolo Marrek DE-MRI (sequência de ressonância magnética e software de processamento de imagem). O objetivo da RM inicial é quantificar o grau de remodelamento estrutural atrial ou fibrose antes da ablação. Se um paciente tiver uma frequência cardíaca ≥ 90 batimentos por minuto, será pré-medicado com um betabloqueador antes da ressonância magnética para obter imagens ideais. As imagens serão enviadas para Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) e serão analisadas quanto à qualidade por técnicos treinados usando um protocolo padrão. As imagens que não atendem aos padrões de qualidade não serão processadas posteriormente. O médico do centro pode optar por repetir o exame de ressonância magnética e reenviá-lo para avaliação. Se a imagem atender aos padrões de qualidade e puder ser processada, Marrek verificará se o sujeito tem alguma proporção de fibrose atrial (não limitada a fibrose em estágio avançado). Os estágios 1-4 de Utah serão usados ​​para classificar os pacientes com base na porcentagem de fibrose. Os indivíduos para os quais as imagens são avaliadas com sucesso e pontuadas para fibrose serão randomizados. Após a ablação, DE-MRIs serão obtidos no acompanhamento de 90 dias para detectar e quantificar a formação de cicatrizes relacionadas à ablação.

Randomização Após as imagens terem sido processadas e pontuadas para fibrose, a equipe do Data Coordinating Center (DCC) concluirá os procedimentos de randomização usando um serviço de randomização baseado na web. A randomização será estratificada por Centro Clínico e por Estágio de Utah (com dois estratos de estágio de Utah definidos pelos estágios I - II de Utah e estágios III - IV de Utah). Para indivíduos randomizados para o braço de ablação guiada por fibrose (Grupo 2), o DCC disponibilizará as imagens processadas ao investigador no Centro Clínico para uso durante os procedimentos de ablação. As imagens de fibrose processadas de indivíduos randomizados para o grupo de ablação de PVI (Grupo 1) não serão disponibilizadas aos médicos ou funcionários do centro. Todas as imagens serão retidas no site de Marrek para armazenamento e posterior análise. Os investigadores clínicos agendarão os procedimentos de ablação para ocorrerem aproximadamente 30 dias após a conclusão da imagem.

O resultado do estudo é formalmente definido por pelo menos dois traçados de ECG consecutivos e válidos indicando uma arritmia atrial (AA) (fibrilação atrial, flutter atrial ou taquicardia atrial). Ambos os traçados devem ser concluídos após o período de 90 dias em branco. Os dois traçados consecutivos demonstrando uma arritmia atrial devem ser registrados entre 6 horas e 7 dias um do outro. Se um traçado de verificação de ECG demonstrar um surto não autolimitado de uma arritmia atrial (AA), os sistemas DCC enviarão uma notificação ao Centro Clínico indicando que uma arritmia atrial foi observada. Se uma segunda leitura consecutiva de verificação de ECG também demonstrar uma arritmia atrial 6 horas ou até 7 dias após o primeiro registro, o sistema DCC notificará novamente o Centro Clínico. Nos casos em que um ECG de 12 derivações, obtido por motivos clínicos ou outros, demonstre primeiro uma arritmia atrial, uma leitura de ECG subsequente, consecutiva e válida também confirmará o cumprimento do resultado do estudo. Os dados do ECG de 12 derivações serão transmitidos ao DCC para inclusão no banco de dados do estudo. Este ECG não será transmitido ao local central para revisão; em vez disso, qualquer derivação de 12 derivações obtida em associação com um resultado do estudo será lida por um especialista independente para verificar a presença de AA. Este especialista será cego para o braço de estudo. No cenário possível em que uma segunda ablação é realizada após o período em branco de 90 dias, mas não há recorrência demonstrada por qualquer medida de ECG (12 derivações ou verificação de ECG), a recorrência AA será inferida e atribuída à data da segunda ablação .

Dispositivos utilizados neste ensaio Neste ensaio, serão utilizados 3 dispositivos diferentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. O primeiro é um aplicativo portátil de ECG que transmite o ECG. Este dispositivo foi aprovado para a transmissão de informações de ECG. O segundo é um aplicativo de software para visualização e pós-processamento de ressonâncias magnéticas cardiovasculares para obter a quantificação e visualização do realce do átrio esquerdo em um modelo 3D, que foi previamente aprovado para esta indicação. Finalmente, os cateteres de ablação que são usados ​​para tratamento de fibrilação atrial estão sendo usados ​​de maneira aprovada. Embora este teste seja o primeiro a usar todos os 3 dispositivos juntos, esse uso não requer um novo IDE, pois essa utilização composta se enquadra nas aprovações atuais para cada dispositivo para suas indicações aprovadas.

Pontos finais do estudo O ponto final primário do estudo é a recorrência de arritmia atrial pós-ablação, definida como um surto não autolimitado de fibrilação atrial, flutter atrial ou taquicardia atrial demonstrada por pelo menos dois traçados de ECG válidos consecutivos ocorrendo dentro de 6 horas até um máximo de 7 dias um do outro após o período de supressão de 90 dias pós-ablação. O endpoint primário será determinado a partir de traçados do dispositivo móvel ECG Check ou de um ECG de 12 derivações obtido clinicamente indicando arritmia atrial persistente. A opção de ECG de 12 derivações obtida clinicamente será usada se o sujeito não quiser ou não puder continuar a usar o dispositivo de verificação de ECG. É difícil prever se a população sujeita terá dificuldade técnica ou problemas de acessibilidade no uso diário de smartphones e tablets; a opção de ECG de 12 derivações é voltada para oferecer uma opção para aqueles que não conseguem continuar usando o dispositivo. Se um indivíduo for submetido a um segundo procedimento de ablação durante o período do estudo (após o período de supressão de 90 dias), mas não tiver uma arritmia atrial documentada pelos métodos descritos anteriormente, a ablação também constituirá um ponto final do estudo. As ablações que ocorrerem dentro do período de 90 dias em branco não serão contadas como resultado.

Cronograma de Inscrição e Acompanhamento do Projeto: Este será um estudo de 3 anos com aproximadamente 9 meses alocados para o desenvolvimento de materiais, aprovações do Conselho de Revisão Institucional (IRB), atividades iniciais e inscrição contínua de pacientes, aproximadamente 12 meses para acompanhamento após o último paciente é randomizado e 6 meses para atividades de encerramento e preparação do manuscrito. Nosso sucesso com o DECAAF e os critérios básicos de inclusão destacam a viabilidade deste projeto ser concluído em 3 anos. Além disso, muitos desses Centros Clínicos participaram do DECAAF e apresentaram recrutamento bem-sucedido.

ANÁLISE ESTATÍSTICA E PODER

Populações de análise População de estudo randomizado A população de estudo randomizado consiste em todos os pacientes randomizados, independentemente de o paciente receber um procedimento de ablação ou permanecer no estudo no final do período de supressão.

População de Segurança. A população de segurança consiste em todos os pacientes randomizados que recebem um procedimento de ablação.

População com Intenção de Tratar Modificada. A população de intenção de tratar modificada consiste em todos os pacientes randomizados que permanecem em acompanhamento no final do período de 90 dias em branco, independentemente de a ablação ter sido realmente realizada ou não.

Salvo indicação em contrário, todas as análises estatísticas dos resultados de eficácia serão realizadas na população modificada com intenção de tratar e todas as análises dos resultados de segurança serão realizadas na população de segurança.

Análises descritivas das características basais Resumos descritivos das características clínicas e demográficas basais serão fornecidos por atribuição de tratamento randomizado para a) a população do estudo randomizado, b) a população de segurança ec) a população com intenção de tratar modificada. As características basais também serão resumidas por grupo randomizado na população de intenção de tratar modificada para cada região (América do Norte, Europa, Ásia) e para cada centro clínico. Caso sejam detectados desequilíbrios substanciais em fatores específicos entre os grupos de tratamento randomizados, análises de sensibilidade serão realizadas após adicionar esses fatores como covariáveis ​​às análises de regressão de Cox descritas na seção Análise primária abaixo.

Análise Primária de Recorrência de Arritmia Atrial A análise primária de eficácia será realizada na população de intenção de tratar modificada usando um teste log-rank estratificado para comparar o tempo até a primeira recorrência de arritmia atrial após o período de supressão entre os grupos de tratamento randomizados. O teste de classificação de log será estratificado por estágio de Utah (estratos separados para os estágios I, II, III e IV de Utah) e região (EUA/Ásia/Canadá e Europa). O acompanhamento será censurado em caso de perda de seguimento ou morte. A análise primária será realizada com um nível de significância bilateral (alfa) de 0,05.

Uma análise de regressão de risco proporcional de Cox associada com os mesmos fatores de estratificação será realizada para estimar a razão de risco entre a ablação guiada por fibrose e os grupos de ablação convencional com seu intervalo de confiança de 95%. A possibilidade de que a taxa de risco para atribuição de tratamento varie ao longo do período de acompanhamento (riscos não proporcionais) será investigada por gráficos residuais de Schoenfeld suavizados e realizando regressões de Cox dependentes do tempo, incluindo termos de interação entre atribuição de tratamento e tempo de acompanhamento [ S1, S2]. Curvas de incidência cumulativas para a primeira recorrência de arritmia atrial e para óbito serão construídas por grupo randomizado usando uma estrutura de risco competitiva [S3, S4].

Componentes da recorrência de arritmia atrial As frequências e proporções de pacientes que apresentam cada um dos três componentes do desfecho de arritmia atrial primária - 1) fibrilação atrial, 2) flutter atrial e 3) taquicardia atrial - serão tabuladas por grupo de tratamento. Assim como na análise primária, apenas os eventos ocorridos após o término do período de blanking serão contabilizados nestas análises. Análises de regressão de Cox nas quais a função de risco de linha de base é estratificada por estágio e região de Utah serão usadas para obter estimativas de taxas de risco específicas de causa e intervalos de confiança de 95% associados para comparar os três componentes do resultado primário entre os grupos de tratamento randomizados. Curvas de incidência cumulativa serão construídas para cada um dos três componentes e morte sob uma estrutura de risco concorrente [S3, S4]. As mesmas análises também serão realizadas para arritmia atrial sintomática e para arritmia atrial sintomática que requer tratamento. Como as análises dos componentes do endpoint primário são explicativas, nenhum ajuste para comparações múltiplas será realizado.

Análises de subgrupos de recorrência de arritmia atrial Testes log-rank estratificados e regressões de Cox semelhantes aos descritos para a análise primária serão usados ​​para comparar a ablação guiada por fibrose e as intervenções convencionais em subgrupos definidos por fibrose basal ≤ ou > 20%. O teste de log-rank e a regressão de Cox no subgrupo fibrose ≤ 20% serão estratificados por Utah Estágios I e II, enquanto as análises do subgrupo fibrose > 20% serão estratificadas por Utah Estágios III e IV. Essas análises serão repetidas para os três componentes do desfecho primário.

Análises de recorrência de arritmia atrial dentro do grupo de tratamento As curvas de incidência cumulativas para a primeira recorrência de arritmia atrial e para morte serão construídas por grupo randomizado separadamente para cada um dos quatro estágios de Utah, a fim de estimar as proporções de indivíduos que atingem esses eventos em 1 ano e por 18 meses dentro de cada estágio de Utah. Modelos separados de regressão de Cox usando splines cúbicos para percentual de fibrose serão usados ​​para relacionar o risco de recorrência de arritmia atrial ao percentual de fibrose pré-ablação em cada grupo randomizado. Regressões de Cox semelhantes com splines cúbicos serão realizadas dentro de cada grupo randomizado para relacionar o risco de recorrência de arritmia atrial à porcentagem de fibrose coberta pelo procedimento de ablação.

Principal resultado secundário de eficácia A qualidade de vida medida pelo Toronto Score será tratada como o principal resultado secundário de eficácia. As principais análises secundárias estimarão o efeito do tratamento nas pontuações médias de Toronto nos meses 3, 12 e 18 sob um modelo de efeitos mistos no qual a pontuação inicial de Toronto, mês de visita (tratado como uma variável categórica) e a interação entre o tratamento e o mês da visita são incluídos como efeitos fixos. Um modelo de covariância não estruturado será usado para contabilizar a correlação serial nas pontuações de Toronto nas visitas de acompanhamento. O principal contraste para testar o efeito do tratamento será comparar as pontuações médias ajustadas de Toronto no mês 12 entre os grupos de ablação guiada e cuidados habituais. Um contraste secundário comparará as pontuações médias ajustadas de Toronto nos meses 3 e 12 entre os grupos de ablação guiada e cuidados habituais.

Desfechos adicionais de eficácia Testes log-rank estratificados e regressões de Cox associadas também serão usados ​​para comparar ocorrências iniciais de a) um resultado composto incluindo recorrência de AA e prescrição de um medicamento antiarrítmico, b) acidente vascular cerebral, c) hospitalização cardiovascular, d) uma ablação repetida e e) recorrência de AA após ablação repetida entre os grupos de tratamento randomizados. A análise de ablações repetidas avaliará o tempo desde o final do período de supressão até a primeira ablação realizada após o encerramento do período de supressão. A análise da recorrência de AA após ablação repetida avaliará o tempo desde o final do período de supressão até a primeira recorrência de AA após a primeira ablação repetida. Se o paciente tiver uma recorrência de AA após o período de supressão, mas não repetir a ablação, o resultado dessa análise será definido como a recorrência de AA inicial após o período de supressão.

Análises de efeitos mistos semelhantes às descritas para os escores de Toronto serão realizadas para comparar os escores compostos físicos e mentais do San Francisco-36 (SF-36) entre o grupo randomizado nos meses 3, 12 e 18, com ênfase primária dada a a comparação mês-12.

As proporções de respostas positivas às 5 perguntas feitas a cada duas semanas referentes a dor no peito, falta de ar, aceleração cardíaca, tontura e síncope serão exibidas graficamente junto com intervalos de confiança binomial exatos de 95% associados por semana de acompanhamento e grupo de tratamento. As proporções médias de respostas positivas durante todo o período de acompanhamento serão comparadas entre o grupo de ablação alvo e o grupo de tratamento usual usando equações de estimativa generalizada com uma matriz de covariância de identidade de trabalho, com ajuste de covariável para as respostas de linha de base [S5]. O estimador sanduíche de Huber será usado para calcular erros padrão robustos para inferências estatísticas.

A carga de AA será estimada para cada mês de acompanhamento para cada indivíduo como uma média ponderada pelo tempo da proporção de leituras de verificação de ECG durante esse mês de acompanhamento que indicam a presença de arritmia atrial. Equações de estimativa generalizada com probabilidade inversa estabilizada de pesos de censura para contabilizar a perda precoce de acompanhamento serão usadas para comparar essas proporções entre os grupos de tratamento randomizados.

Resultados de segurança O resultado primário composto de segurança é definido pela ocorrência de um ou mais dos seguintes eventos durante o período de 1 semana após o procedimento de ablação: 1) acidente vascular cerebral, 2) estenose vascular periférica, 3) sangramento, 4) insuficiência cardíaca e 5) morte. Resultados de segurança adicionais incluem cada um dos componentes individuais do composto de segurança primário, bem como a ocorrência de 6) perfuração cardíaca ou 7) lesão esofágica dentro de 1 semana após o procedimento de ablação. O composto primário de segurança e os outros resultados de segurança serão comparados entre os grupos de tratamento randomizados entre pacientes na população de segurança usando testes exatos de Fisher. As distribuições da duração do procedimento de ablação e do tempo de fluoroscopia também serão resumidas por grupo randomizado.