Eficacia de la ablación guiada por resonancia magnética con realce tardío frente a la ablación convencional con catéter de la fibrilación auricular (DECAAFII)

ANTECEDENTES E INTRODUCCIÓN:

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más común que afecta a millones de personas en los EE. UU. y en todo el mundo. El tratamiento de la FA sigue siendo un desafío. Durante los últimos 15 años, el procedimiento de ablación de FA basado en catéter ha sido ampliamente adoptado. Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con ablación con catéter presentan un tipo persistente de arritmia. Desafortunadamente, los resultados de la ablación en esta población han sido pésimos, no solo por las bajas tasas de éxito en la supresión de las arritmias, sino también desde el punto de vista del costo de la atención médica. De hecho, se ha informado que el éxito a largo plazo de dicho procedimiento es tan bajo como del 20%, y los pacientes pueden necesitar más de dos procedimientos de ablación para lograr la supresión temporal de la arritmia. Se encontró que el costo de la ablación de FA entre los pacientes de Medicare seguidos durante un año después de la ablación fue de US$ 16 049 ± 12 536 si la ablación fue exitosa versus US$ 19 997 ± 13 958 si la ablación falló. Un problema importante que contribuye al bajo éxito de la ablación con catéter es la falta de un protocolo para seleccionar adecuadamente a los pacientes que responderían a este tratamiento. Actualmente, los cardiólogos basan su decisión de ablación de la FA persistente en varias comorbilidades, un concepto que no ha tenido éxito. Con la introducción de la ablación de la FA como opción de tratamiento de primera línea en las directrices recientes, se necesita urgentemente un protocolo de selección mejor y más preciso. Existe una fuerte asociación entre la FA y la fibrosis del tejido auricular. Recientemente, se ha demostrado que una nueva modalidad de imagen basada en DE-MRI (RMN de realce retardado) revela el grado de tejido auricular fibrótico en pacientes que sufren de fibrilación auricular. Cuando se aplicó en varios estudios, incluido un estudio multicéntrico, se demostró que la extensión de los cambios auriculares fibróticos era el predictor independiente más fuerte de un tratamiento exitoso en pacientes sometidos a ablación de FA. Además, en el estudio observacional multicéntrico DE-MRI Determinante de la ablación exitosa con catéter por radiofrecuencia de la fibrilación auricular (DECAAF), el predictor independiente más fuerte de un resultado exitoso fue el área superficial de fibrosis cubierta por las lesiones de ablación. De hecho, el número de venas pulmonares rodeadas, el enfoque adoptado más comúnmente para la ablación de la FA en la actualidad, no predijo el éxito de la ablación con catéter.

El uso de dispositivos de electrocardiografía (ECG) ambulatorios no invasivos, incluidos monitores Holter de 24 a 48 horas y monitores de eventos cardíacos de 30 días, se ha utilizado ampliamente para la detección de anomalías del ritmo cardíaco. La duración del tiempo para la evaluación del ritmo es clave para detectar arritmias y anomalías de la conducción, ya que el número de diagnósticos de arritmia aumenta con el aumento de la duración de la monitorización. La mayor duración de la monitorización se produce a expensas de la comodidad y el cumplimiento del paciente. Los dispositivos anteriores aprobados por la FDA para el control de atención estándar tienen una duración limitada del control. En muchas instituciones, es estándar de cuidado usar un monitor de eventos cardíacos de 60 días para la detección y evaluación de arritmias cardíacas en el período de cegamiento posterior a la ablación.

El porcentaje de recurrencias asintomáticas de la FA aumenta drásticamente tras la ablación. Por lo tanto, los dispositivos posteriores al procedimiento son necesarios para la monitorización estrecha y la detección de FA asintomática en pacientes sometidos a ablación. El cumplimiento de los monitores de eventos cardíacos actuales puede ser bajo por muchas razones. La intolerancia a los electrodos debido a erupciones en la piel, irritación y/o ruptura, y la falta de voluntad para usar dispositivos continuos son algunas de las áreas conocidas de incumplimiento.

Se puede proporcionar un mayor nivel de monitoreo con el uso de nuevas tecnologías inalámbricas de ECG, específicamente, el monitor cardíaco móvil ECG Check aprobado por la FDA y diseñado por Cardiac Designs. Este monitor cardíaco móvil permitirá a los pacientes registrar su ritmo cardíaco en cualquier momento y en cualquier lugar. El dispositivo analizará automáticamente el ECG en busca de arritmias sintomáticas o asintomáticas durante toda su vida, siempre que sea compatible con su "teléfono inteligente" o tableta actual. Este es un monitor propiedad del paciente.

El ECG Check es el primer monitor de ECG de venta libre aprobado por la FDA que actualmente es compatible con los teléfonos inteligentes aprobados. Esto permitirá a los pacientes registrar, almacenar, transferir y analizar ECG de un solo canal de forma inalámbrica a través de la aplicación ECG Check y el Centro web ECG Check. La información se cargará en un servidor protegido a través de Cardiac Designs.

DISEÑO:

DECAAF II es un ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico de pacientes con FA persistente y presencia de fibrosis auricular. Después de dar su consentimiento para participar en el estudio, el sujeto se someterá a una exploración DE-MRI para evaluar la extensión de la fibrosis auricular. Los pacientes que hayan dado su consentimiento serán aleatorizados a uno de los dos grupos de estudio para recibir ablación PVI convencional (Grupo 1) o PVI + ablación guiada por fibrosis (Grupo 2). En el Grupo 1, la ablación de PVI se realizará según lo recomendado por la declaración de consenso de Heart Rhythm Society (HRS) y los médicos no conocerán los resultados de fibrosis por resonancia magnética antes de la ablación. En el Grupo 2, los médicos recibirán la exploración DE-MRI antes del procedimiento de ablación y completarán el aislamiento PV convencional y se enfocarán en la fibrosis auricular izquierda detectada por MRI durante el procedimiento de ablación.

Una vez aleatorizado, el período de seguimiento de cada paciente se extenderá durante 18 meses después del procedimiento de ablación del paciente o hasta una fecha de censura administrativa común 12 meses después del procedimiento de ablación del último sujeto aleatorizado, lo que ocurra primero. Si un paciente aleatorizado no se somete a la ablación, el paciente será seguido durante 18 meses a partir de la fecha de aleatorización del paciente o hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente, lo que suceda primero.

Este es un ensayo basado en eventos, en el que la inscripción y el seguimiento de los pacientes continuarán hasta que aproximadamente 517 sujetos aleatorizados experimenten el criterio principal de valoración de la recurrencia de AA. Bajo los supuestos descritos en la sección de análisis, se anticipa que 888 sujetos serán aleatorizados, incluidos 444 asignados al Grupo 1 y 444 asignados al Grupo 2. El número real inscrito y la duración del período de seguimiento se ajustarán según sea necesario. para lograr los 517 eventos requeridos.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

El personal del Centro Clínico de Reclutamiento se acercará a todos los pacientes potencialmente elegibles para participar en el estudio. Se recopilarán las características anonimizadas de quienes se nieguen a participar para determinar si existe algún sesgo de selección que limitaría la aplicabilidad de los resultados.

Consentimiento Si el paciente ha cumplido con los criterios de elegibilidad, el investigador del Centro Clínico o el personal delegado del estudio se acercará al paciente para explicarle el estudio y obtener el consentimiento informado del sujeto para participar. El investigador o el personal designado proporcionará una explicación de los procedimientos del estudio de los beneficios y riesgos, y los costos y la compensación involucrados con el estudio. Se dará tiempo suficiente a los participantes para leer el formulario de consentimiento y la persona que obtenga el consentimiento informado responderá cualquier pregunta que plantee el participante.

Protocolo de imágenes Todos los pacientes se someterán a una DE-MRI dentro de los 30 días anteriores al procedimiento de ablación utilizando el protocolo Marrek DE-MRI (secuencia de MRI y software de procesamiento de imágenes). El propósito de la resonancia magnética inicial es cuantificar el grado de remodelación estructural auricular o fibrosis antes de la ablación. Si un paciente tiene una frecuencia cardíaca ≥ 90 latidos por minuto, será premedicado con un betabloqueante antes de la resonancia magnética para obtener imágenes óptimas. Las imágenes se enviarán a Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) y técnicos capacitados revisarán su calidad utilizando un protocolo estándar. Las imágenes que no cumplan con los estándares de calidad no serán procesadas. El médico del sitio puede optar por repetir la resonancia magnética y volver a enviarla para su evaluación. Si la imagen cumple con los estándares de calidad y se puede procesar, Marrek verificará que el sujeto tenga alguna proporción de fibrosis auricular (no limitada a fibrosis en etapa avanzada). Las etapas 1 a 4 de Utah se utilizarán para clasificar a los pacientes según el porcentaje de fibrosis. Los sujetos cuyas imágenes se evalúen con éxito y se puntúen en cuanto a fibrosis se aleatorizarán. Después de la ablación, se obtendrán DE-MRI en el seguimiento de 90 días para detectar y cuantificar la formación de cicatrices relacionadas con la ablación.

Aleatorización Después de que las imágenes hayan sido procesadas y calificadas para fibrosis, el personal del Centro de Coordinación de Datos (DCC) completará los procedimientos de aleatorización utilizando un servicio de aleatorización basado en la web. La aleatorización se estratificará por centro clínico y por estadio de Utah (con dos estratos de estadio de Utah definidos por estadios de Utah I - II y estadios de Utah III - IV). Para los sujetos que se asignan al azar al brazo de ablación guiada por fibrosis (Grupo 2), DCC pondrá las imágenes procesadas a disposición del investigador en el Centro Clínico para su uso durante los procedimientos de ablación. Las imágenes de fibrosis procesadas de los sujetos asignados aleatoriamente al grupo de ablación PVI (Grupo 1) no estarán disponibles para los médicos ni para el personal del centro. Todas las imágenes se conservarán en el sitio de Marrek para su almacenamiento y posterior análisis. Los investigadores clínicos programarán los procedimientos de ablación para que se realicen dentro de aproximadamente 30 días después de que se hayan completado las imágenes.

El resultado del estudio se define formalmente por al menos dos trazados de ECG válidos y consecutivos que indican una arritmia auricular (AA) (fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia auricular). Ambos trazados deben completarse después del período de blanco de 90 días. Los dos trazados consecutivos que demuestren una arritmia auricular deben registrarse con una diferencia de entre 6 horas y 7 días. Si un trazado de verificación de ECG demuestra un episodio de arritmia auricular (AA) que no finaliza automáticamente, los sistemas DCC enviarán una notificación al centro clínico indicando que se ha observado una arritmia auricular. Si una segunda lectura de verificación de ECG consecutiva también demuestra una arritmia auricular 6 horas o hasta 7 días después de la primera grabación, el sistema DCC volverá a notificar al centro clínico. En los casos en que un ECG de 12 derivaciones, obtenido por razones clínicas o de otro tipo, primero demuestre una arritmia auricular, una lectura de ECG válida, consecutiva y subsiguiente también confirmará que se ha alcanzado el resultado del estudio. Los datos del ECG de 12 derivaciones se transmitirán al DCC para su inclusión en la base de datos del estudio. Este ECG no se transmitirá a la ubicación central para su revisión; más bien, un experto independiente leerá las 12 derivaciones obtenidas en asociación con el resultado de un estudio para verificar la presencia de AA. Este experto estará cegado al brazo del estudio. En el posible escenario en el que se realiza una segunda ablación después del período de cegamiento de 90 días, pero no hay recurrencia demostrada por ninguna de las medidas de ECG (12 derivaciones o verificación de ECG), se inferirá la recurrencia de AA y se asignará a la fecha de la segunda ablación. .

Dispositivos utilizados en este ensayo En este ensayo, se utilizarán 3 dispositivos diferentes aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). La primera es una aplicación de ECG portátil que transmite el ECG. Este dispositivo ha sido aprobado para la transmisión de información de ECG. El segundo es un software de visualización y posprocesado de resonancias magnéticas cardiovasculares para cuantificar y visualizar el realce de la aurícula izquierda en un modelo 3D, previamente aprobado para esta indicación. Finalmente, los catéteres de ablación que se usan para el tratamiento de la fibrilación auricular se están usando de la manera aprobada. Aunque esta prueba será la primera en usar los 3 dispositivos juntos, este uso no requiere un nuevo IDE ya que esta utilización compuesta se encuentra dentro de las aprobaciones actuales para cada dispositivo para sus indicaciones aprobadas.

Criterios de valoración del estudio El criterio de valoración principal del estudio es la recurrencia de la arritmia auricular después de la ablación, definida como un episodio de fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia auricular que no desaparece por sí solo, demostrado por al menos dos trazados de ECG válidos consecutivos que ocurren dentro de los 6 horas hasta un máximo de 7 días entre sí después del período de cegamiento posterior a la ablación de 90 días. El criterio principal de valoración se determinará a partir de los trazados del dispositivo móvil ECG Check o de un ECG de 12 derivaciones obtenido clínicamente que indique arritmia auricular persistente. La opción de ECG de 12 derivaciones obtenida clínicamente se usará si el sujeto no quiere o no puede continuar usando el dispositivo de verificación de ECG. Es difícil anticipar si la población en cuestión tendrá dificultades técnicas o problemas de accesibilidad al usar los teléfonos inteligentes y las tabletas a diario; la opción de ECG de 12 derivaciones está diseñada para ofrecer una opción para aquellos que no pueden continuar usando el dispositivo. Si un sujeto se somete a un segundo procedimiento de ablación durante el período de estudio (después del período de cegamiento de 90 días) pero no tiene una arritmia auricular documentada por los métodos descritos anteriormente, la ablación también constituirá un punto final del estudio. Las ablaciones que ocurran dentro del período de cegamiento de 90 días no se contarán como un resultado.

Cronograma de inscripción y seguimiento del proyecto: Este será un estudio de 3 años con aproximadamente 9 meses asignados para desarrollar materiales, aprobaciones de la Junta de Revisión Institucional (IRB), actividades de inicio e inscripción continua de pacientes, aproximadamente 12 meses para el seguimiento después del el último paciente es aleatorizado y 6 meses para actividades de cierre y preparación del manuscrito. Nuestro éxito con DECAAF y los criterios básicos de inclusión resaltan la viabilidad de que este proyecto se complete en 3 años. Además, muchos de estos Centros Clínicos participaron en DECAAF y presentaron reclutamiento exitoso.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y POTENCIA

Poblaciones de análisis Población de estudio aleatorizada La población de estudio aleatorizada consta de todos los pacientes aleatorizados, independientemente de si el paciente recibe un procedimiento de ablación o permanece en el ensayo al final del período de cegamiento.

Población de seguridad. La población de seguridad consta de todos los pacientes aleatorizados que reciben un procedimiento de ablación.

Población por intención de tratar modificada. La población por intención de tratar modificada consta de todos los pacientes aleatorizados que permanecen en seguimiento al final del período de cegamiento de 90 días, independientemente de si se realizó o no la ablación.

A menos que se indique lo contrario, todos los análisis estadísticos de los resultados de eficacia se realizarán en la población por intención de tratar modificada y todos los análisis de los resultados de seguridad se realizarán en la población de seguridad.

Análisis descriptivos de las características iniciales Se proporcionarán resúmenes descriptivos de las características clínicas y demográficas iniciales mediante la asignación aleatoria de tratamientos para a) la población aleatoria del estudio, b) la población de seguridad y c) la población por intención de tratar modificada. Las características iniciales también se resumirán por grupo aleatorizado en la población por intención de tratar modificada para cada región (América del Norte, Europa, Asia) y para cada centro clínico. En el caso de que se detecten desequilibrios sustanciales en factores particulares entre los grupos de tratamiento aleatorios, se realizarán análisis de sensibilidad después de agregar estos factores como covariables a los análisis de regresión de Cox descritos en la sección Análisis principal a continuación.

Análisis primario de la recurrencia de la arritmia auricular El análisis primario de la eficacia se realizará en la población por intención de tratar modificada utilizando una prueba de rango logarítmico estratificada para comparar el tiempo hasta la primera recurrencia de la arritmia auricular después del período de cegamiento entre los grupos de tratamiento aleatorizados. La prueba de clasificación logarítmica se estratificará por etapa de Utah (estratos separados para las etapas I, II, III y IV de Utah) y región (EE. UU./Asia/Canadá y Europa). El seguimiento se censurará en caso de pérdida de seguimiento o muerte. El análisis principal se realizará con un nivel de significación bilateral (alfa) de 0,05.

Se realizará un análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox asociado con los mismos factores de estratificación para estimar el índice de riesgo entre los grupos de ablación guiada por fibrosis y ablación convencional con su intervalo de confianza del 95 %. La posibilidad de que el cociente de riesgos instantáneos para la asignación del tratamiento varíe durante el período de seguimiento (riesgos no proporcionales) se investigará mediante diagramas residuales de Schoenfeld suavizados y realizando regresiones de Cox dependientes del tiempo, incluidos los términos de interacción entre la asignación del tratamiento y el tiempo de seguimiento [ S1, S2]. Las curvas de incidencia acumulada para la primera recurrencia de arritmia auricular y para la muerte se construirán por grupos aleatorios utilizando un marco de riesgo competitivo [S3, S4].

Componentes de la recurrencia de la arritmia auricular Las frecuencias y proporciones de pacientes que experimentan cada uno de los tres componentes del resultado primario de arritmia auricular: 1) fibrilación auricular, 2) aleteo auricular y 3) taquicardia auricular, se tabularán por grupo de tratamiento. Al igual que en el análisis primario, en estos análisis solo se contarán los eventos que ocurran después del final del período de supresión. Los análisis de regresión de Cox en los que la función de riesgo inicial se estratifica por etapa y región de Utah se utilizarán para obtener estimaciones de las proporciones de riesgo específicas de la causa y los intervalos de confianza del 95 % asociados para comparar los tres componentes del resultado primario entre los grupos de tratamiento aleatorios. Se construirán curvas de incidencia acumulada para cada uno de los tres componentes y muerte bajo un marco de riesgo competitivo [S3, S4]. También se realizarán los mismos análisis para la arritmia auricular sintomática y para la arritmia auricular sintomática que requiera tratamiento. Debido a que los análisis de los componentes del criterio principal de valoración son explicativos, no se realizará ningún ajuste por comparaciones múltiples.

Análisis de subgrupos de recurrencia de arritmia auricular Se utilizarán pruebas de rango logarítmico estratificadas y regresiones de Cox similares a las descritas para el análisis principal para comparar la ablación guiada por fibrosis y las intervenciones convencionales en subgrupos definidos por una fibrosis inicial ≤ o > 20 %. La prueba de rango logarítmico y la regresión de Cox en el subgrupo de fibrosis ≤ 20 % se estratificarán por los estadios I y II de Utah, mientras que los análisis del subgrupo de fibrosis > 20 % se estratificarán por los estadios III y IV de Utah. Estos análisis se repetirán para los tres componentes del resultado primario.

Análisis de grupo dentro del tratamiento de recurrencia de arritmia auricular Las curvas de incidencia acumulada para la primera recurrencia de arritmia auricular y para la muerte se construirán por grupos aleatorios por separado para cada una de las cuatro etapas de Utah para estimar las proporciones de sujetos que alcanzan estos eventos en 1 año y por 18 meses dentro de cada etapa de Utah. Se utilizarán modelos de regresión de Cox independientes que utilizan splines cúbicos para el porcentaje de fibrosis para relacionar el riesgo de recurrencia de la arritmia auricular con el porcentaje de fibrosis anterior a la ablación dentro de cada grupo aleatorizado. Se realizarán regresiones de Cox similares con splines cúbicos dentro de cada grupo aleatorizado para relacionar el riesgo de recurrencia de la arritmia auricular con el porcentaje de fibrosis que cubre el procedimiento de ablación.

Principal resultado secundario de eficacia La calidad de vida medida por la puntuación de Toronto se tratará como el principal resultado secundario de eficacia. Los análisis secundarios principales estimarán el efecto del tratamiento en las puntuaciones medias de Toronto en los meses 3, 12 y 18 bajo un modelo de efectos mixtos en el que la puntuación de Toronto inicial, el mes de visita (tratado como una variable categórica) y la interacción entre el tratamiento y el mes de visita se incluyen como efectos fijos. Se utilizará un modelo de covarianza no estructurado para tener en cuenta la correlación serial en las puntuaciones de Toronto en las visitas de seguimiento. El contraste principal para probar el efecto del tratamiento comparará las puntuaciones medias ajustadas de Toronto en el mes 12 entre los grupos de ablación guiada y atención habitual. Un contraste secundario comparará las puntuaciones medias ajustadas de Toronto en los meses 3 y 12 entre los grupos de ablación guiada y atención habitual.

Resultados de eficacia adicionales También se usarán pruebas de rango logarítmico estratificado y regresiones de Cox asociadas para comparar las ocurrencias iniciales de a) un resultado compuesto que incluye la recurrencia de AA y la prescripción de un medicamento antiarrítmico, b) accidente cerebrovascular, c) hospitalización cardiovascular, d) una ablación repetida, ye) recurrencia de AA después de una ablación repetida entre los grupos de tratamiento aleatorizados. El análisis de ablaciones repetidas evaluará el tiempo desde el final del período de cegamiento hasta la primera ablación realizada después del cierre del período de cegamiento. El análisis de la recurrencia de AA después de la ablación repetida evaluará el tiempo desde el final del período de cegamiento hasta la primera recurrencia de AA después de la primera ablación repetida. Si el paciente tiene una recurrencia de AA después del período de cegamiento pero no se le repite la ablación, el resultado de este análisis se definirá como la recurrencia de AA inicial después del período de cegamiento.

Se realizarán análisis de efectos mixtos similares a los descritos para las puntuaciones de Toronto para comparar las puntuaciones compuestas físicas y mentales del San Francisco-36 (SF-36) entre el grupo aleatorizado en los meses 3, 12 y 18, con énfasis principal en la comparación mes-12.

Las proporciones de respuestas positivas a las 5 preguntas realizadas cada dos semanas relacionadas con el dolor torácico, la dificultad para respirar, latidos cardíacos acelerados, mareos y síncope se mostrarán gráficamente junto con los intervalos de confianza del 95% binomiales exactos asociados por semana de seguimiento y grupo de tratamiento. Las proporciones medias de respuestas positivas durante todo el período de seguimiento se compararán entre el grupo de ablación objetivo y el grupo de atención habitual utilizando ecuaciones de estimación generalizadas con una matriz de covarianza de identidad de trabajo, con ajuste de covariable para las respuestas iniciales [S5]. El estimador sándwich de Huber se utilizará para calcular errores estándar robustos para inferencias estadísticas.

La carga de AA se estimará para cada mes de seguimiento de cada sujeto como un promedio ponderado en el tiempo de la proporción de lecturas de ECG Check durante ese mes de seguimiento que indican la presencia de arritmia auricular. Se utilizarán ecuaciones de estimación generalizadas con probabilidad inversa estabilizada de ponderaciones de censura para tener en cuenta las pérdidas tempranas durante el seguimiento para comparar estas proporciones entre los grupos de tratamiento aleatorizados.

Resultados de seguridad El resultado principal compuesto de seguridad se define por la aparición de uno o más de los siguientes eventos durante el período de 1 semana posterior al procedimiento de ablación: 1) accidente cerebrovascular, 2) estenosis vascular periférica, 3) sangrado, 4) insuficiencia cardíaca y 5) muerte. Los resultados de seguridad adicionales incluyen cada uno de los componentes individuales del compuesto de seguridad primario, así como la ocurrencia de 6) perforación cardíaca o 7) lesión esofágica dentro de la semana posterior al procedimiento de ablación. El compuesto de seguridad primario y los demás resultados de seguridad se compararán entre los grupos de tratamiento aleatorios entre los pacientes de la población de seguridad mediante pruebas exactas de Fisher. Las distribuciones de la duración del procedimiento de ablación y el tiempo de fluoroscopia también se resumirán por grupo aleatorizado.