延迟增强 MRI 引导消融与传统导管消融房颤的疗效 (DECAAFII)

背景与介绍：

心房颤动 (AF) 是最常见的心律失常，影响着美国和世界各地数百万人。 治疗 AF 仍然是一个挑战。 在过去的 15 年中，基于导管的 AF 消融手术已被广泛采用。 大约 50% 接受导管消融治疗的患者出现持续性心律失常。 不幸的是，这一人群的消融结果令人沮丧，这不仅是因为抑制心律失常的成功率低，而且从医疗成本的角度来看也是如此。 事实上，据报道这种手术的长期成功率低至 20%，患者可能需要两次以上的消融手术才能实现暂时的心律失常抑制。 如果消融成功，则消融后一年随访的 Medicare 患者的 AF 消融成本被发现为 16,049 美元 ± 12,536 美元，而消融失败则为 19,997 美元 ± 13,958 美元。 A major issue contributing to the low success of catheter ablation is the lack of a protocol to appropriately select patients that would respond to this treatment. 目前，心脏病专家根据各种合并症做出消融持续性 AF 的决定，这一概念尚未被证明是成功的。 随着近期指南将 AF 消融作为一线治疗选择，迫切需要更好、更准确的选择方案。 AF 与心房组织纤维化之间存在密切关联。 最近，一种新型的基于 DE-MRI（延迟增强 MRI）的成像模式已被证明可以揭示 AF 患者心房组织纤维化的程度。 当应用于包括多中心研究在内的各种研究时，纤维化心房改变的程度被证明是接受 AF 消融的患者成功治疗的最强独立预测因子。 此外，在多中心观察性研究 DE-MRI 房颤射频导管消融成功的决定因素 (DECAAF) 中，成功结果的最强独立预测因子是消融病灶覆盖的纤维化表面积。 事实上，环绕肺静脉的数量（当今最常用的房颤消融方法）并不能预测导管消融的成功率。

包括 24-48 小时 Holter 监测器和 30 天心脏事件监测器在内的非侵入性动态心电图 (ECG) 设备的使用已广泛用于检测心律异常。 心律评估的持续时间是检测心律失常和传导异常的关键，因为心律失常诊断的数量随着监测持续时间的增加而增加。 较长的监测持续时间是以牺牲患者舒适度和患者依从性为代价的。 以前 FDA 批准的用于标准护理监测的设备在监测持续时间内受到限制。 在许多机构，佩戴 60 天心脏事件监测器以检测和评估消融后消隐期的心律失常是标准护理。

消融后 AF 无症状复发的百分比急剧增加。 因此，术后设备对于密切监测和检测消融患者的无症状 AF 是必要的。 由于多种原因，对当前心脏事件监测器的依从性可能很低。 由于皮疹、刺激和/或故障导致的电极不耐受，以及不愿意连续佩戴设备是一些已知的不合规领域。

使用新的无线 ECG 技术可以提供更高级别的监测，特别是 Cardiac Designs 设计的经 FDA 批准的 ECG Check 移动心脏监测仪。 这种移动心脏监护仪将使患者能够随时随地记录他们的心律。 只要该设备与他们当前的“智能手机”或平板电脑兼容，该设备就会自动分析心电图，了解有症状或无症状的心律失常。 这是一个病人拥有的监视器。

ECG Check 是第一款经 FDA 批准的非处方 ECG 监视器，目前与经批准的智能手机兼容。 这将允许患者通过 ECG Check 应用程序和 ECG Check Web Center 无线记录、存储、传输和分析单通道 ECG。 这些信息将通过 Cardiac Designs 上传到受保护的服务器。

设计：

DECAAF II 是一项针对持续性 AF 和心房纤维化患者的前瞻性、随机、多中心试验。 在同意参与研究后，受试者将接受 DE-MRI 扫描以评估心房纤维化的程度。 同意的患者将被随机分配到两个研究组之一，接受常规 PVI 消融（第 1 组）或 PVI + 纤维化引导消融（第 2 组）。 在第 1 组中，PVI 消融将按照心律协会 (HRS) 共识声明的建议进行，医生将不知道消融前 MRI 纤维化结果。 在第 2 组中，医生将在消融程序之前接受 DE-MRI 扫描，并将完成常规 PV 隔离，并将在消融程序期间针对 MRI 检测到的左心房纤维化。

一旦随机化，每位患者的随访期将在患者消融程序后延长 18 个月，或直至最终随机受试者消融程序后 12 个月的共同行政审查日期，以先到者为准。 如果随机分组的患者未能接受消融，则该患者将从患者随机分组之日起随访 18 个月，或直到最后一名患者被随机分组​​后 12 个月，以先到者为准。

这是一项事件驱动的试验，其中患者登记和随访将继续进行，直到大约 517 名随机受试者经历 AA 复发的主要终点。 根据分析部分所述的假设，预计将随机分配 888 名受试者，其中 444 名分配到第 1 组，444 名分配到第 2 组。实际入组人数和随访期的持续时间将根据需要进行调整实现 517 个所需的事件。

研究程序

招募临床中心的工作人员将接触所有可能符合条件的患者参与研究。 将收集拒绝参与者的去识别化特征，以确定是否存在任何会限制结果适用性的选择偏差。

同意 如果患者符合资格标准，临床中心调查员或委托的研究人员将接近患者解释研究并获得受试者的知情同意以参与。 研究者或指定人员将解释研究程序的益处和风险，以及研究涉及的成本和补偿。 参与者将有足够的时间阅读同意书，获得知情同意的个人将回答参与者提出的任何问题。

成像协议 所有患者将在消融手术前 30 天内使用 Marrek DE-MRI 协议（MRI 序列和图像处理软件）进行 DE-MRI。 初始 MRI 的目的是量化消融前心房结构重塑或纤维化的程度。 如果患者的心率≥每分钟 90 次，他们将在 MRI 之前预先服用 β 受体阻滞剂以获得最佳图像。 图像将被发送至 Marrek Inc.（犹他州盐湖城），并由训练有素的技术人员使用标准协议进行质量审查。 不符合质量标准的图像将不会被进一步处理。 现场医生可能会选择重复 MRI 扫描并重新提交以供评估。 如果图像符合质量标准并且可以被处理，那么 Marrek 将验证受试者有一定比例的心房纤维化（不限于晚期纤维化）。 犹他州 1-4 期将用于根据纤维化百分比对患者进行分类。 图像成功评估和纤维化评分的受试者将被随机分配。 消融后，将在 90 天随访时获得 DE-MRI，以检测和量化与消融相关的疤痕形成。

随机化 在对图像进行纤维化处理和评分后，数据协调中心 (DCC) 工作人员将使用基于网络的随机化服务完成随机化程序。 随机化将按临床中心和犹他州阶段进行分层（犹他州阶段 I-II 和犹他州阶段 III-IV 定义了两个犹他州阶段层）。 对于随机分配到纤维化引导消融组（第 2 组）的受试者，DCC 会将处理后的图像提供给临床中心的研究人员，以便在消融过程中使用。 随机分配到 PVI 消融组（第 1 组）的受试者的处理过的纤维化图像将不会提供给临床医生或现场工作人员。 所有图像都将保留在 Marrek 站点以供存储和日后分析。 临床研究人员将安排在成像完成后大约 30 天内进行消融手术。

研究结果由至少两次连续有效的 ECG 描记正式定义，指示房性心律失常 (AA)（心房颤动、心房扑动或房性心动过速）。 两次跟踪都必须在 90 天空白期后完成。 证明房性心律失常的两次连续描记必须在彼此 6 小时到 7 天之间记录。 如果 ECG 检查追踪显示房性心律失常 (AA) 非自行终止，则 DCC 系统将向临床中心发送通知，表明已观察到房性心律失常。 如果第二次连续 ECG 检查读数在第一次记录后 6 小时或最多 7 天也显示房性心律失常，则 DCC 系统将再次通知临床中心。 如果出于临床或其他原因获得的 12 导联 ECG 首先显示房性心律失常，则随后的连续有效 ECG 读数也将确认已达到研究结果。 12 导联 ECG 数据将传输到 DCC 以包含在研究数据库中。 该 ECG 将不会传输到中心位置进行审查；相反，与研究结果相关的任何 12 导联将由独立专家读取以验证 AA 的存在。 这位专家将蒙蔽研究手臂。 如果在 90 天空白期后进行第二次消融，但 ECG 测量（12 导联或 ECG 检查）均未显示复发，则将推断 AA 复发并将其指定为第二次消融的日期.

本试验中使用的设备 在本试验中，将使用 3 种不同的美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的设备。 第一个是传输心电图的手持式心电图应用程序。 该设备已获准用于传输 ECG 信息。 第二个是用于查看和后处理心血管 MRI 以获得左心房增强量化和 3D 模型可视化的软件应用程序，该应用程序先前已被批准用于该适应症。 最后，用于房颤治疗的消融导管正在以其认可的方式使用。 尽管此试验将是第一个同时使用所有 3 种设备的试验，但这种使用不需要新的 IDE，因为这种复合使用符合每个设备当前批准的适应症。

研究终点 研究的主要终点是消融后房性心律失常的复发，定义为非自行终止的心房颤动、心房扑动或房性心动过速，由 6 天内发生的至少两次连续有效的 ECG 描记证明在 90 天的消融后消隐期之后，最多 7 天的时间。 主要终点将根据 ECG Check 移动设备的描记或临床获得的指示持续房性心律失常的 12 导联 ECG 确定。 如果受试者不愿意或不能继续使用心电图检查设备，将使用临床获得的 12 导联心电图选项。 很难预测受试者在日常使用智能手机和平板设备时是否会遇到技术困难或可访问性问题； 12 导联 ECG 选项旨在为那些无法继续使用该设备的人提供一个选项。 如果受试者在研究期间（90 天空白期后）接受了第二次消融手术，但没有通过上述方法记录的房性心律失常，则消融也将构成研究终点。 在 90 天空白期内发生的消融将不计入结果。

项目注册和跟进时间表：这将是一项为期 3 年的研究，其中大约 9 个月分配给开发材料、机构审查委员会 (IRB) 批准、启动活动和滚动患者注册，大约 12 个月后进行跟进最后一名患者被随机分配，并进行 6 个月的收尾活动和手稿准备。 我们在 DECAAF 上的成功和基本的纳入标准突出了该项目在 3 年内完成的可行性。 此外，许多这些临床中心都参加了 DECAAF 并成功招募。

统计分析和功效

分析人群 随机研究人群 随机研究人群由所有随机患者组成，无论患者是接受消融手术还是在空白期结束时仍在试验中。

安全人口。 安全人群由接受消融手术的所有随机患者组成。

修改后的意向治疗人群。 修改后的意向治疗人群包括所有在 90 天空白期结束时仍在接受随访的随机化患者，无论是否实际进行了消融。

除非另有说明，否则所有疗效结果的统计分析都将在修改后的意向治疗人群中进行，所有安全性结果的分析都将在安全人群中进行。

基线特征的描述性分析 基线临床和人口统计学特征的描述性总结将通过随机治疗分配提供给 a) 随机研究人群，b) 安全人群，和 c) 修改后的意向治疗人群。 基线特征也将按每个地区（北美、欧洲、亚洲）和每个临床中心的改良意向治疗人群中的随机分组进行总结。 如果检测到随机治疗组之间的特定因素存在实质性不平衡，则在将这些因素作为协变量添加到下文主要分析部分所述的 Cox 回归分析后，将进行敏感性分析。

房性心律失常复发的主要分析 主要疗效分析将在修改后的意向治疗人群中进行，使用分层对数秩检验比较随机治疗组之间空白期后至首次房性心律失常复发的时间。 对数秩检验将按犹他阶段（犹他阶段 I、II、III 和 IV 的单独层）和地区（美国/亚洲/加拿大和欧洲）进行分层。 随访将在失访或死亡时审查。 主要分析将以 0.05 的双侧显着性水平 (alpha) 进行。

将进行具有相同分层因素的相关 Cox 比例风险回归分析，以估计纤维化引导消融组和常规消融组之间的风险比及其 95% 置信区间。 治疗分配的风险比在随访期间发生变化的可能性（非比例风险）将通过平滑的 Schoenfeld 残差图和时间依赖性 Cox 回归（包括治疗分配和随访时间之间的相互作用项）进行研究 [ S1，S2]。 首次房性心律失常复发和死亡的累积发生率曲线将由随机分组使用竞争风险框架构建[S3，S4]。

房性心律失常复发的组成部分患者经历主要房性心律失常结果的三个组成部分中每一个的频率和比例——1)心房颤动，2)心房扑动，和3)房性心动过速——将按治疗组制成表格。 与主要分析一样，只有在消隐期结束后发生的事件才会被计入这些分析中。 Cox 回归分析（其中基线风险函数按犹他州阶段和地区分层）将用于获得特定原因风险比的估计值和相关的 95% 置信区间，以比较随机治疗组之间主要结果的三个组成部分。 将在竞争风险框架 [S3、S4] 下为三个组成部分中的每一个和死亡构建累积发生率曲线。 还将对症状性房性心律失常和需要治疗的症状性房性心律失常进行相同的分析。 由于对主要终点组成部分的分析是解释性的，因此不会对多重比较进行调整。

房性心律失常复发的亚组分析 与主要分析中描述的相似的分层对数秩检验和 Cox 回归将用于比较基线纤维化 ≤ 或 > 20% 定义的亚组中的纤维化引导消融和常规干预。 纤维化 ≤ 20% 亚组的对数秩检验和 Cox 回归将按 Utah I 和 II 期分层，而纤维化 > 20% 亚组的分析将按 Utah III 期和 IV 期分层。 将针对主要结果的三个组成部分重复这些分析。

房性心律失常复发的治疗组内分析 首次房性心律失常复发和死亡的累积发生率曲线将由随机组分别针对四个犹他阶段中的每一个阶段构建，以估计 1 年和 1 年达到这些事件的受试者比例在每个犹他州阶段 18 个月。 使用针对纤维化百分比的三次样条的单独 Cox 回归模型将用于将房性心律失常复发的危险与每个随机组中的消融前纤维化百分比相关联。 将在每个随机化组中执行类似的三次样条 Cox 回归，以将房性心律失常复发的危险与消融程序涵盖的纤维化百分比相关联。

主要次要功效结果 由多伦多评分衡量的生活质量将被视为主要次要功效结果。 主要的次要分析将在混合效应模型下估计治疗对第 3、12 和 18 个月时多伦多平均得分的影响，其中基线多伦多得分、访问月份（作为分类变量处理）和治疗之间的相互作用和访问月份作为固定效应包括在内。 将使用非结构化协方差模型来解释后续访问中多伦多分数的序列相关性。 测试治疗效果的主要对比将比较引导消融组和常规护理组在第 12 个月的调整后平均 Toronto 评分。 二次对比将比较引导消融组和常规护理组在第 3 个月和第 12 个月时调整后的平均 Toronto 评分。

其他疗效结果 分层对数秩检验和相关的 Cox 回归也将用于比较 a) 复合结果的初始发生情况，包括 AA 复发和抗心律失常药物的处方，b) 中风，c) 心血管住院，d)重复消融，和 e) 随机治疗组之间重复消融后的 AA 复发。 重复消融的分析将评估从消隐期结束到消隐期结束后进行的第一次消融的时间。 重复消融后 AA 复发的分析将评估从空白期结束到第一次重复消融后第一次 AA 复发的时间。 如果患者在空白期后出现 AA 复发但未进行重复消融，则此分析的结果将定义为空白期后的初始 AA 复发。

将进行类似于多伦多分数描述的混合效应分析，以比较随机组在第 3、12 和 18 个月时来自 San Francisco-36 (SF-36) 的身体和心理综合分数，主要强调month-12 比较。

对每隔一周提出的与胸痛、呼吸急促、心跳加速、头晕和晕厥有关的 5 个问题的正面回答比例将以图形方式显示，并按后续周和治疗组显示相关的精确二项式 95% 置信区间。 将使用具有工作身份协方差矩阵的广义估计方程，对基线反应进行协变量调整，比较目标消融组和常规护理组在整个随访期间阳性反应的平均比例 [S5]。 Huber 三明治估计器将用于计算稳健的标准误差以进行统计推断。

AA 负担将针对每个受试者的每个随访月进行估算，作为该随访月期间表明存在房性心律失常的 ECG 检查读数比例的时间加权平均值。 广义估计方程具有稳定的审查权重逆概率以解释早期失访，将用于比较随机治疗组之间的这些比例。

安全性结果 主要安全性复合结果定义为在消融手术后 1 周内发生以下一项或多项事件：1) 中风，2) 外周血管狭窄，3) 出血，4) 心力衰竭和 5)死亡。 其他安全性结果包括主要安全性复合材料的各个组成部分以及 6) 心脏穿孔或 7) 消融手术 1 周内食管损伤的发生。 将使用 Fisher 精确检验在安全人群中患者的随机治疗组之间比较主要安全性复合结果和其他安全性结果。 消融过程的持续时间和透视时间的分布也将按随机分组进行总结。