Účinnost opožděného zesílení ablace řízená MRI vs konvenční katetrizační ablace fibrilace síní (DECAAFII)

POZADÍ A ÚVOD:

Fibrilace síní (AF) je nejčastější srdeční arytmie postihující miliony lidí v USA a na celém světě. Léčba AF je i nadále výzvou. Během posledních 15 let se široce rozšířila katétrová ablace AF. Přibližně 50 % pacientů léčených katetrizační ablací má přetrvávající typ arytmie. Výsledky ablace u této populace byly bohužel tristní, a to nejen kvůli nízké úspěšnosti při potlačování arytmií, ale také z hlediska nákladů na zdravotní péči. Ve skutečnosti se uvádí, že dlouhodobá úspěšnost takového postupu je pouhých 20 % a pacienti mohou potřebovat více než dva ablační postupy k dosažení dočasného potlačení arytmie. Bylo zjištěno, že náklady na ablaci FS mezi pacienty z Medicare sledovanými po dobu jednoho roku po ablaci jsou 16 049 ± 12 536 USD, pokud byla ablace úspěšná, oproti 19 997 ± 13 958 USD za neúspěšnou ablaci. Hlavním problémem přispívajícím k nízké úspěšnosti katetrizační ablace je chybějící protokol pro vhodný výběr pacientů, kteří by na tuto léčbu reagovali. V současné době zakládají kardiologové své rozhodnutí ablaci perzistující FS na různých komorbiditách, což je koncept, který se neosvědčil. Se zavedením ablace FS jako možnosti terapie první volby v nedávných doporučeních je naléhavě zapotřebí lepší a přesnější protokol výběru. Mezi FS a fibrózou síňové tkáně existuje silná souvislost. Nedávno byla prokázána nová zobrazovací modalita založená na DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI), která odhaluje stupeň fibrotické síňové tkáně u pacientů trpících FS. Při aplikaci v různých studiích, včetně multicentrické studie, se rozsah fibrotických síňových změn ukázal jako nejsilnější nezávislý prediktor úspěšné léčby u pacientů podstupujících ablaci FS. Navíc v multicentrické observační studii DE-MRI Determinant of Successful Radiofrekvenční katetrizační ablace fibrilace síní (DECAAF) byla nejsilnějším nezávislým prediktorem úspěšného výsledku povrchová plocha fibrózy pokrytá ablačními lézemi. Ve skutečnosti počet obklíčených plicních žil, dnes nejběžnější přijatý přístup k ablaci FS, nepředpovídal úspěch katetrizační ablace.

Pro detekci abnormalit srdečního rytmu se široce používá neinvazivní ambulantní elektrokardiografická (EKG) zařízení včetně 24-48hodinových Holterových monitorů a 30denních monitorů srdečních příhod. Doba trvání vyhodnocení rytmu je klíčová pro detekci arytmií a převodních abnormalit, protože počet diagnóz arytmie se zvyšuje s prodlužující se dobou sledování. Delší doba sledování se děje na úkor pohodlí pacienta a kompliance pacienta. Předchozí zařízení schválená FDA pro sledování standardní péče mají omezenou dobu sledování. V mnoha institucích je standardní péčí nosit 60denní monitor srdečních událostí pro detekci a hodnocení srdečních arytmií v období po ablačním zaslepení.

Procento asymptomatických recidiv FS se po ablaci drasticky zvyšuje. Pro pečlivé sledování a detekci asymptomatické FS u pacientů s ablací jsou tedy nezbytná zařízení po výkonu. Shoda se současnými monitory srdečních příhod může být z mnoha důvodů nízká. Netolerance elektrod způsobená kožními vyrážkami, podrážděním a/nebo poruchou a neochota neustále nosit zařízení jsou některé známé oblasti neshody.

Vyšší úroveň monitorování lze zajistit použitím nových bezdrátových technologií EKG, konkrétně mobilního srdečního monitoru ECG Check schváleného FDA navrženého společností Cardiac Designs. Tento mobilní srdeční monitor umožní pacientům zaznamenávat srdeční rytmus kdykoli a kdekoli. Zařízení bude automaticky analyzovat EKG na symptomatické nebo asymptomatické arytmie po celou dobu jejich života, pokud je kompatibilní s jejich současným „chytrým telefonem“ nebo tabletem. Toto je monitor vlastněný pacientem.

ECG Check je první volně prodejný EKG monitor schválený FDA, který je v současné době kompatibilní se schválenými chytrými telefony. To umožní pacientům bezdrátově zaznamenávat, ukládat, přenášet a analyzovat jednokanálové EKG prostřednictvím aplikace Kontrola EKG a webového centra kontroly EKG. Informace budou nahrány na chráněný server prostřednictvím Cardiac Designs.

DESIGN:

DECAAF II je prospektivní, randomizovaná, multicentrická studie pacientů s perzistující FS a přítomností fibrózy síní. Po souhlasu s účastí ve studii se subjekt podrobí DE-MRI skenu, aby se vyhodnotil rozsah atriální fibrózy. Pacienti se souhlasem budou randomizováni do jedné ze dvou studijních skupin, kterým bude podána konvenční ablace PVI (skupina 1) nebo PVI + ablace řízená fibrózou (skupina 2). Ve skupině 1 bude ablace PVI provedena podle doporučení společnosti Heart Rhythm Society (HRS) konsenzuálního prohlášení a lékaři budou zaslepeni před výsledky fibrózy MRI před ablací. Ve skupině 2 lékaři obdrží před ablačním postupem DE-MRI sken a dokončí konvenční PV izolaci a zaměří se na fibrózu levé síně detekovanou MRI během ablačního postupu.

Po randomizaci se doba sledování pro každého pacienta prodlouží na 18 měsíců po ablaci pacienta nebo do společného administrativního data cenzury 12 měsíců po ablaci konečného randomizovaného subjektu, podle toho, co nastane dříve. Pokud randomizovaný pacient nepodstoupí ablaci, bude pacient sledován po dobu 18 měsíců od data randomizace pacienta nebo do 12 měsíců po randomizaci posledního pacienta, podle toho, co nastane dříve.

Jedná se o studii řízenou událostmi, ve které bude nábor pacientů a sledování pokračovat, dokud přibližně 517 randomizovaných subjektů nezaznamená primární cílový bod recidivy AA. Podle předpokladů popsaných v části analýzy se očekává, že bude randomizováno 888 subjektů, včetně 444 přiřazených do skupiny 1 a 444 přiřazených do skupiny 2. Skutečný počet zapsaných osob a trvání období sledování budou podle potřeby upraveny k dosažení 517 požadovaných událostí.

STUDIJNÍ POSTUPY

Personál náborového klinického centra osloví všechny potenciálně způsobilé pacienty, aby se studie zúčastnili. Neidentifikované charakteristiky těch, kteří se odmítají zúčastnit, budou shromážděny, aby se zjistilo, zda existuje nějaká výběrová zkreslení, která by omezovala použitelnost výsledků.

Souhlas Pokud pacient splnil kritéria způsobilosti, zkoušející klinického centra nebo pověřený personál studie osloví pacienta, aby vysvětlil studii a získal informovaný souhlas subjektu s účastí. Zkoušející nebo určený personál poskytne vysvětlení postupů studie o výhodách a rizicích a nákladech a kompenzacích spojených se studií. Účastníci budou mít dostatek času na přečtení formuláře souhlasu a jednotlivec, který informovaný souhlas získá, odpoví na případné dotazy účastníka.

Zobrazovací protokol Všichni pacienti podstoupí DE-MRI do 30 dnů před ablačním postupem pomocí Marrek DE-MRI protokolu (sekvence MRI a software pro zpracování obrazu). Účelem počáteční MRI je kvantifikovat stupeň strukturální remodelace síní nebo fibrózy před ablací. Pokud má pacient srdeční frekvenci ≥ 90 tepů za minutu, bude před MRI premedikován betablokátorem, aby se získal optimální obraz. Snímky budou odeslány společnosti Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) a jejich kvalita bude zkontrolována vyškolenými techniky pomocí standardního protokolu. Snímky, které nesplňují standardy kvality, nebudou dále zpracovávány. Místní lékař se může rozhodnout zopakovat vyšetření magnetickou rezonancí a znovu jej odeslat k vyhodnocení. Pokud snímek splňuje standardy kvality a lze jej zpracovat, pak Marrek ověří, že subjekt má určitý podíl fibrózy síní (není omezeno na fibrózu pokročilého stadia). Stupně 1-4 v Utahu budou použity ke klasifikaci pacientů na základě procenta fibrózy. Subjekty, u kterých jsou obrázky úspěšně vyhodnoceny a hodnoceny na fibrózu, budou randomizovány. Po ablaci budou při 90denním sledování získány DE-MRI k detekci a kvantifikaci tvorby jizev souvisejících s ablací.

Randomizace Poté, co byly snímky zpracovány a vyhodnoceny na fibrózu, pracovníci Data Coordinating Center (DCC) dokončí randomizační procedury pomocí webové randomizační služby. Randomizace bude stratifikována podle klinického centra a podle stadia Utah (se dvěma vrstvami stadia v Utahu definovaných podle stadia Utah I - II a stadia Utah III - IV). U subjektů, které jsou randomizovány do ramene s ablací vedenou fibrózou (skupina 2), DCC zpřístupní zpracované snímky zkoušejícímu v klinickém centru pro použití během ablačních procedur. Zpracované snímky fibrózy subjektů, které jsou randomizovány do ablační skupiny PVI (skupina 1), nebudou zpřístupněny lékařům ani personálu pracoviště. Všechny snímky budou uchovány na webu Marrek pro uložení a pozdější analýzu. Klinickí zkoušející naplánují ablační procedury tak, aby proběhly přibližně do 30 dnů po dokončení zobrazování.

Výsledek studie je formálně definován alespoň dvěma po sobě jdoucími platnými záznamy EKG indikujícími síňovou arytmii (AA) (fibrilace síní, flutter síní nebo síňová tachykardie). Obě trasování musí být dokončena po 90denním období nulování. Dva po sobě jdoucí křivky demonstrující síňovou arytmii musí být zaznamenány mezi 6 hodinami a 7 dny po sobě. Pokud křivka kontroly EKG prokáže nesamo-ukončující záchvat síňové arytmie (AA), systémy DCC odešlou do klinického centra oznámení o tom, že byla pozorována síňová arytmie. Pokud druhý, po sobě jdoucí kontrolní záznam EKG také prokáže síňovou arytmii 6 hodin nebo až 7 dní po prvním záznamu, systém DCC znovu upozorní klinické centrum. V případech, kdy 12svodové EKG získané z klinických nebo jiných důvodů nejprve prokáže síňovou arytmii, následný, po sobě jdoucí, platný odečet EKG také potvrdí splnění výsledku studie. Data 12svodového EKG budou přenesena do DCC pro zahrnutí do databáze studie. Toto EKG nebude přenášeno do centrálního umístění ke kontrole; spíše jakýkoli 12-svod získaný ve spojení s výsledkem studie bude přečten nezávislým odborníkem, aby ověřil přítomnost AA. Tento odborník bude zaslepen, aby mohl studovat paži. V možném scénáři, kdy je druhá ablace provedena po 90denním zaslepení, ale není prokázána žádná recidiva měřením EKG (12 svodů nebo kontrola EKG), bude recidiva AA odvozena a přiřazena k datu druhé ablace. .

Zařízení použitá v této zkoušce V této zkoušce budou použita 3 různá zařízení schválená americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). První je ruční aplikace EKG, která přenáší EKG. Toto zařízení bylo schváleno pro přenos informací EKG. Druhým je softwarová aplikace pro prohlížení a následné zpracování kardiovaskulárních MRI za účelem získání kvantifikace a vizualizace zesílení levé síně na 3D modelu, který byl pro tuto indikaci již dříve schválen. Konečně, ablační katétry, které se používají pro léčbu fibrilace síní, se používají schváleným způsobem. Ačkoli tato zkouška bude první, která bude používat všechna 3 zařízení společně, toto použití nevyžaduje nové IDE, protože toto složené využití spadá do aktuálních schválení pro každé zařízení pro jejich schválené indikace.

Cílové body studie Primárním koncovým bodem studie je recidiva síňové arytmie po ablaci, definovaná jako nesamo-ukončující záchvat fibrilace síní, flutter síní nebo síňová tachykardie prokázaná alespoň dvěma po sobě jdoucími platnými záznamy EKG, ke kterým došlo během 6 let. hodin až maximálně 7 dní po sobě po 90denním poablačním zaslepení. Primární cílový bod bude určen ze záznamů z mobilního zařízení pro kontrolu EKG nebo z klinicky získaného 12svodového EKG indikujícího přetrvávající síňovou arytmii. Klinicky získaná možnost 12svodového EKG bude použita v případě, že subjekt nechce nebo není schopen nadále používat zařízení pro kontrolu EKG. Je obtížné předvídat, zda bude mít předmětná populace při každodenním používání chytrých telefonů a tabletů technické potíže nebo problémy s dostupností; možnost 12svodového EKG je navržena tak, aby nabídla možnost pro ty, kteří nemohou nadále používat zařízení. Pokud subjekt podstoupí druhý ablační postup během období studie (po 90denním zaslepení), ale nemá zdokumentovanou síňovou arytmii metodami popsanými výše, ablace bude také představovat koncový bod studie. Ablace, ke kterým dojde během 90denního období zaslepení, nebudou započítány jako výsledek.

Časová osa registrace projektu a následného sledování: Půjde o 3letou studii s přibližně 9 měsíci vyhrazenými na vývoj materiálů, schválení Institucionální revizní radou (IRB), spouštěcí aktivity a průběžnou registraci pacientů, přibližně 12 měsíců na sledování po poslední pacient je randomizován a 6 měsíců na závěrečné aktivity a přípravu rukopisu. Náš úspěch s DECAAF a základní kritéria pro zařazení zdůrazňují proveditelnost tohoto projektu, který má být dokončen do 3 let. Kromě toho se mnoho z těchto klinických center účastnilo DECAAF a prezentovalo úspěšný nábor.

STATISTICKÁ ANALÝZA A SÍLA

Populace analýzy Populace randomizované studie Populace randomizované studie se skládá ze všech randomizovaných pacientů, bez ohledu na to, zda pacient podstoupí ablační proceduru, nebo zda zůstane ve studii na konci období zaslepení.

Bezpečnost populace. Bezpečnostní populace se skládá ze všech randomizovaných pacientů, kteří podstoupí ablaci.

Modifikovaná populace s úmyslem léčit. Modifikovaná populace intent-to-treat se skládá ze všech randomizovaných pacientů, kteří zůstávají ve sledování na konci 90denního blankingového období bez ohledu na to, zda byla ablace skutečně provedena.

Pokud není uvedeno jinak, všechny statistické analýzy výsledků účinnosti budou provedeny v populaci s modifikovaným záměrem léčby a všechny analýzy výsledků bezpečnosti budou provedeny v populaci zaměřené na bezpečnost.

Popisné analýzy výchozích charakteristik Popisné souhrny výchozích klinických a demografických charakteristik budou poskytnuty randomizovaným přidělením léčby pro a) randomizovanou studijní populaci, b) bezpečnostní populaci ac) modifikovanou populaci s úmyslem léčit. Základní charakteristiky budou také shrnuty podle randomizovaných skupin v modifikované populaci intent-to-treat pro každý region (Severní Amerika, Evropa, Asie) a pro každé klinické centrum. V případě, že jsou zjištěny podstatné nerovnováhy v určitých faktorech mezi randomizovanými léčebnými skupinami, budou analýzy citlivosti provedeny po přidání těchto faktorů jako kovariát k Coxovým regresním analýzám popsaným v části Primární analýza níže.

Primární analýza recidivy síňové arytmie Primární analýza účinnosti bude provedena v modifikované populaci intent-to-treat pomocí stratifikovaného log-rank testu pro porovnání doby do první recidivy síňové arytmie po období slepého zaslepení mezi randomizovanými léčebnými skupinami. Log rank test bude stratifikován podle fáze Utah (samostatné vrstvy pro fáze I, II, III a IV v Utahu) a regionu (USA/Asie/Kanada a Evropa). Sledování bude cenzurováno při ztrátě sledování nebo smrti. Primární analýza bude provedena s hladinou 2stranné významnosti (alfa) 0,05.

Bude provedena související Coxova proporcionální regresní analýza rizika se stejnými stratifikačními faktory, aby se odhadl poměr rizik mezi skupinami s fibrózou řízenou ablací a konvenční ablací s 95% intervalem spolehlivosti. Možnost, že se poměr rizik pro přiřazení léčby mění v průběhu období sledování (neproporcionální rizika), bude zkoumána pomocí vyhlazených Schoenfeldových reziduálních grafů a provedením časově závislých Coxových regresí včetně interakčních podmínek mezi přiřazením léčby a dobou sledování [ SI, S2]. Křivky kumulativní incidence pro první recidivu síňové arytmie a pro úmrtí budou sestaveny randomizovanou skupinou s použitím konkurenčního rizikového rámce [S3, S4].

Složky recidivy síňové arytmie Frekvence a podíly pacientů, u kterých se vyskytla každá ze tří složek primárního výsledku síňové arytmie – 1) fibrilace síní, 2) flutter síní a 3) síňová tachykardie – budou uvedeny v tabulce podle léčených skupin. Stejně jako v primární analýze budou v těchto analýzách započítány pouze události, které nastanou po skončení období zaslepení. Coxovy regresní analýzy, ve kterých je funkce základního rizika stratifikována podle stadia a regionu Utahu, budou použity k získání odhadů poměrů rizik specifických pro příčinu a souvisejících 95% intervalů spolehlivosti k porovnání tří složek primárního výsledku mezi randomizovanými léčebnými skupinami. Pro každou ze tří složek a úmrtí budou sestrojeny kumulativní křivky výskytu v rámci konkurenčního rizikového rámce [S3, S4]. Stejné analýzy budou také provedeny pro symptomatickou síňovou arytmii a pro symptomatickou síňovou arytmii vyžadující léčbu. Protože analýzy složek primárního koncového bodu jsou vysvětlující, nebudou prováděny žádné úpravy pro vícenásobná srovnání.

Podskupinové analýzy recidivy síňové arytmie Stratifikované log-rank testy a Coxovy regrese podobné těm popsaným pro primární analýzu budou použity k porovnání fibrózou řízené ablace a konvenčních intervencí v podskupinách definovaných výchozí fibrózou ≤ nebo > 20 %. Log-rank test a Coxova regrese v podskupině fibrózy ≤ 20 % budou stratifikovány podle Utahských stadií I a II, zatímco analýzy podskupiny fibrózy > 20 % budou stratifikovány podle Utahských stadií III a IV. Tyto analýzy se budou opakovat pro tři složky primárního výsledku.

Skupinové analýzy recidivy síňové arytmie Kumulativní křivky výskytu pro první recidivu síňové arytmie a pro úmrtí budou sestaveny randomizovanou skupinou samostatně pro každé ze čtyř stádií Utahu, aby bylo možné odhadnout podíl subjektů, u kterých se tyto příhody dosáhnou za 1 rok a o 18 měsíců v každé fázi v Utahu. Pro srovnání rizika recidivy síňové arytmie k procentu fibrózy před ablací v každé randomizované skupině budou použity samostatné Coxovy regresní modely využívající kubické splajny pro procento fibrózy. Podobné Coxovy regrese s kubickými splajny budou provedeny v každé randomizované skupině, aby se riziko recidivy síňové arytmie dalo do souvislosti s procentem fibrózy, která je pokryta ablačním postupem.

Hlavní sekundární výsledek účinnosti Kvalita života měřená Torontským skóre bude považována za hlavní sekundární výsledek účinnosti. Hlavní sekundární analýzy odhadnou účinek léčby na střední skóre v Torontu ve 3., 12. a 18. měsíci podle modelu se smíšenými účinky, ve kterém je základní torontské skóre, měsíc návštěvy (zacházeno jako kategorická proměnná) a interakce mezi léčbou a měsíc návštěvy jsou zahrnuty jako fixní efekty. Nestrukturovaný kovarianční model bude použit k zohlednění sériové korelace v Torontském skóre během následných návštěv. Hlavním kontrastem pro testování účinku léčby bude srovnání upravených průměrných skóre v Torontu ve 12. měsíci mezi skupinami s řízenou ablací a skupinami obvyklé péče. Sekundární kontrast porovná upravené průměrné torontské skóre ve 3. a 12. měsíci mezi skupinami s řízenou ablací a skupinami obvyklé péče.

Další výsledky účinnosti Stratifikované log-rank testy a související Coxovy regrese budou také použity k porovnání počátečních výskytů a) složeného výsledku včetně recidivy AA a předepsání antiarytmické medikace, b) cévní mozkové příhody, c) kardiovaskulární hospitalizace, d) opakovanou ablaci a e) recidivu AA po opakované ablaci mezi randomizovanými léčebnými skupinami. Analýza opakovaných ablací vyhodnotí čas od konce blanking periody do první ablace provedené po uzavření blanking periody. Analýza recidivy AA po opakované ablaci vyhodnotí dobu od konce období blankingu do první recidivy AA po první opakované ablaci. Pokud má pacient recidivu AA po období blankingu, ale nemá opakovanou ablaci, bude výsledek této analýzy definován jako počáteční recidiva AA po období blankingu.

Budou provedeny analýzy smíšených účinků podobné těm, které jsou popsány pro skóre v Torontu, aby bylo možné porovnat fyzické a duševní složené skóre ze San Francisca-36 (SF-36) mezi randomizovanou skupinou v měsících 3, 12 a 18, s primárním důrazem na srovnání měsíce-12.

Podíl pozitivních odpovědí na 5 otázek položených každý druhý týden týkající se bolesti na hrudi, dušnosti, bušení srdce, závratí a synkopy se zobrazí graficky spolu s přidruženými přesnými binomickými 95% intervaly spolehlivosti podle týdne sledování a léčebné skupiny. Průměrné podíly pozitivních odpovědí za celé období sledování budou porovnány mezi skupinou cílené ablace a skupinou s obvyklou péčí pomocí zobecněných odhadových rovnic s pracovní maticí kovariance identity, s kovariační úpravou pro základní odpovědi [S5]. Sendvičový estimátor Huber bude použit k výpočtu robustních standardních chyb pro statistické závěry.

Zátěž AA bude odhadnuta pro každý měsíc sledování u každého subjektu jako časově vážený průměr podílu kontrolních hodnot EKG během tohoto měsíce sledování, které indikují přítomnost síňové arytmie. K porovnání těchto podílů mezi randomizovanými léčebnými skupinami budou použity zobecněné odhadovací rovnice se stabilizovanou inverzní pravděpodobností cenzurních vah, aby se zohlednily časné ztráty na sledování.

Výsledky bezpečnosti Primární kombinovaný výsledek bezpečnosti je definován výskytem jedné nebo více z následujících událostí během 1 týdne po ablačním postupu: 1) cévní mozková příhoda, 2) periferní vaskulární stenóza, 3) krvácení, 4) srdeční selhání a 5) smrt. Další výsledky bezpečnosti zahrnují každou z jednotlivých složek primárního bezpečnostního kompozitu a také výskyt 6) srdeční perforace nebo 7) poranění jícnu během 1 týdne od ablačního postupu. Primární bezpečnostní kompozit a ostatní bezpečnostní výsledky budou porovnány mezi randomizovanými léčebnými skupinami mezi pacienty v bezpečnostní populaci pomocí Fisherových exaktních testů. Distribuce délky ablačního výkonu a času skiaskopie budou také shrnuty podle randomizovaných skupin.