Эффективность аблации с отсроченным усилением под контролем МРТ по сравнению с традиционной катетерной аблацией мерцательной аритмии (DECAAFII)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ВВЕДЕНИЕ:

Мерцательная аритмия (ФП) является наиболее распространенной сердечной аритмией, поражающей миллионы людей в США и во всем мире. Лечение ФП остается сложной задачей. За последние 15 лет катетерная процедура аблации ФП получила широкое распространение. Приблизительно у 50% пациентов, прошедших катетерную аблацию, выявляют персистирующий тип аритмии. К сожалению, результаты аблации в этой популяции были плачевными не только из-за низких показателей успеха в подавлении аритмий, но и с точки зрения затрат на здравоохранение. Фактически, долгосрочный успех такой процедуры составляет всего 20%, и пациентам может потребоваться более двух процедур аблации для временного подавления аритмии. Стоимость аблации ФП среди пациентов Medicare, наблюдаемых в течение года после аблации, составила 16 049 ± 12 536 долларов США в случае успешной аблации по сравнению с 19 997 ± 13 958 долларов США в случае неудачной аблации. Основной проблемой, обуславливающей низкие успехи катетерной аблации, является отсутствие протокола для надлежащего отбора пациентов, которые реагируют на это лечение. В настоящее время кардиологи основывают свое решение об аблации персистирующей ФП на различных сопутствующих заболеваниях, и эта концепция не доказала свою эффективность. С введением аблации ФП в качестве варианта терапии первой линии в недавних руководствах срочно необходим лучший и более точный протокол выбора. Существует тесная связь между ФП и фиброзом ткани предсердий. Недавно было продемонстрировано, что новый метод визуализации на основе DE-MRI (МРТ с отложенным усилением) позволяет выявить степень фиброзной ткани предсердий у пациентов, страдающих ФП. При применении в различных исследованиях, включая многоцентровое, было показано, что степень фиброзных изменений предсердий является самым сильным независимым предиктором успешного лечения у пациентов, перенесших аблацию ФП. Кроме того, в многоцентровом обсервационном исследовании DE-MRI, определяющем успешную радиочастотную катетерную аблацию фибрилляции предсердий (DECAAF), самым сильным независимым предиктором успешного исхода была площадь поверхности фиброза, покрытая абляционными поражениями. На самом деле, количество окруженных легочных вен, наиболее распространенный подход к аблации ФП сегодня, не предсказывает успех катетерной аблации.

Использование устройств неинвазивной амбулаторной электрокардиографии (ЭКГ), включая 24-48-часовые мониторы Холтера и 30-дневные мониторы сердечных событий, широко используется для обнаружения нарушений сердечного ритма. Продолжительность времени для оценки ритма имеет ключевое значение для выявления аритмий и нарушений проводимости, поскольку число диагнозов аритмии увеличивается с увеличением продолжительности мониторинга. Увеличение продолжительности наблюдения происходит за счет комфорта пациента и соблюдения пациентом режима лечения. Предыдущие устройства, одобренные FDA для стандартного мониторинга медицинской помощи, имеют ограниченную продолжительность мониторинга. Во многих учреждениях стандартом медицинской помощи является ношение 60-дневного монитора сердечного ритма для обнаружения и оценки сердечных аритмий в периоде гашения после аблации.

Процент бессимптомных рецидивов ФП резко возрастает после аблации. Таким образом, послеоперационные устройства необходимы для тщательного мониторинга и выявления бессимптомной ФП у пациентов с аблацией. Соблюдение текущих мониторов сердечных событий может быть низким по многим причинам. Непереносимость электродов из-за кожной сыпи, раздражения и/или выхода из строя, а также нежелание постоянно носить устройства являются некоторыми известными областями несоблюдения.

Более высокий уровень мониторинга может быть обеспечен с использованием новых технологий беспроводной ЭКГ, в частности, одобренного FDA мобильного кардиомонитора ECG Check, разработанного компанией Cardiac Designs. Этот мобильный кардиомонитор позволит пациентам записывать свой сердечный ритм в любое время и в любом месте. Устройство будет автоматически анализировать ЭКГ на наличие симптоматических или бессимптомных аритмий в течение всего срока их службы, если оно совместимо с их текущим «смартфоном» или планшетным компьютером. Это монитор, принадлежащий пациенту.

ECG Check — это первый одобренный FDA безрецептурный монитор ЭКГ, который в настоящее время совместим с утвержденными смартфонами. Это позволит пациентам записывать, хранить, передавать и анализировать одноканальную ЭКГ по беспроводной связи через приложение ECG Check и веб-центр ECG Check. Информация будет загружена на защищенный сервер через Cardiac Designs.

ДИЗАЙН:

DECAAF II — проспективное рандомизированное многоцентровое исследование пациентов с персистирующей ФП и наличием фиброза предсердий. После согласия на участие в исследовании субъект пройдет сканирование DE-MRI для оценки степени фиброза предсердий. Согласившиеся пациенты будут рандомизированы в одну из двух групп исследования для проведения обычной аблации ИВЛ (группа 1) или ИВЛ + аблация под контролем фиброза (группа 2). В группе 1 абляция PVI будет выполняться в соответствии с рекомендациями консенсусного заявления Общества сердечного ритма (HRS), и врачи не будут осведомлены о результатах МРТ фиброза до аблации. В группе 2 врачи получат DE-MRI сканирование перед процедурой абляции и завершат обычную изоляцию PV и будут нацелены на фиброз левого предсердия, обнаруженный с помощью MRI во время процедуры абляции.

После рандомизации период наблюдения за каждым пациентом продлевается на 18 месяцев после процедуры абляции пациента или до общей даты административной цензуры через 12 месяцев после процедуры абляции окончательного рандомизированного субъекта, в зависимости от того, что наступит раньше. Если рандомизированный пациент не подвергается аблации, пациент будет наблюдаться в течение 18 месяцев с даты рандомизации пациента или до 12 месяцев после рандомизации последнего пациента, в зависимости от того, что наступит раньше.

Это ориентированное на события исследование, в котором регистрация пациентов и последующее наблюдение будут продолжаться до тех пор, пока примерно у 517 рандомизированных субъектов не возникнет первичная конечная точка — рецидив АА. В соответствии с предположениями, описанными в разделе анализа, ожидается, что 888 субъектов будут рандомизированы, в том числе 444 человека, отнесенных к группе 1, и 444, отнесенных к группе 2. Фактическое число зарегистрированных пациентов и продолжительность периода наблюдения будут скорректированы по мере необходимости. для достижения 517 необходимых событий.

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

Персонал Клинического центра по подбору персонала будет обращаться ко всем потенциально подходящим пациентам для участия в исследовании. Будут собраны деидентифицированные характеристики тех, кто отказывается от участия, чтобы установить, есть ли какая-либо систематическая ошибка отбора, которая ограничит применимость результатов.

Согласие Если пациент соответствует критериям приемлемости, исследователь Клинического центра или делегированный исследовательский персонал подойдет к пациенту, чтобы объяснить исследование и получить информированное согласие субъекта на участие. Исследователь или назначенный персонал предоставит объяснение процедур исследования, преимущества и риски, а также затраты и компенсацию, связанные с исследованием. Участникам будет предоставлено достаточно времени, чтобы прочитать форму согласия, и лицо, получившее информированное согласие, ответит на любые вопросы, заданные участником.

Протокол визуализации Всем пациентам будет проведена DE-MRI в течение 30 дней до процедуры абляции с использованием протокола Marrek DE-MRI (последовательность МРТ и программное обеспечение для обработки изображений). Цель первоначальной МРТ — количественная оценка степени структурного ремоделирования предсердий или фиброза до абляции. Если у пациента частота сердечных сокращений ≥ 90 ударов в минуту, перед МРТ ему будет назначено предварительное лечение бета-блокатором для получения оптимальных изображений. Изображения будут отправлены в Marrek Inc. (Солт-Лейк-Сити, Юта) и будут проверены на качество обученными техническими специалистами с использованием стандартного протокола. Изображения, не соответствующие стандартам качества, дальнейшей обработке не подлежат. Врач на месте может решить повторить МРТ-сканирование и повторно отправить его для оценки. Если изображение соответствует стандартам качества и может быть обработано, Маррек проверит наличие у субъекта некоторой доли предсердного фиброза (не ограничиваясь фиброзом на поздних стадиях). Юта Этапы 1-4 будут использоваться для классификации пациентов на основе процента фиброза. Субъекты, для которых изображения успешно оценены и оценены на наличие фиброза, будут рандомизированы. После абляции на 90-й день наблюдения будет проведена DE-MRI для обнаружения и количественной оценки образования рубца, связанного с абляцией.

Рандомизация После того, как изображения были обработаны и оценены на наличие фиброза, сотрудники Координационного центра данных (DCC) выполнят процедуры рандомизации с использованием веб-службы рандомизации. Рандомизация будет стратифицирована по клиническим центрам и стадиям Юты (с двумя стратами стадий Юты, определяемыми стадиями Юты I–II и стадиями Юты III–IV). Для субъектов, которые рандомизированы в группу абляции, управляемой фиброзом (группа 2), DCC предоставит обработанные изображения исследователю в Клиническом центре для использования во время процедур абляции. Обработанные изображения фиброза субъектов, рандомизированных в группу абляции PVI (группа 1), не будут доступны врачам или персоналу центра. Все изображения будут храниться на сайте Marrek для хранения и последующего анализа. Клинические исследователи запланируют процедуры абляции примерно через 30 дней после завершения визуализации.

Исход исследования формально определяется как минимум двумя последовательными достоверными записями ЭКГ, указывающими на предсердную аритмию (АА) (фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий или предсердную тахикардию). Обе трассировки должны быть завершены после 90-дневного слепого периода. Две последовательные записи, демонстрирующие предсердную аритмию, должны быть записаны с разницей между 6 часами и 7 днями. Если запись ЭКГ-проверки демонстрирует непрекращающийся приступ предсердной аритмии (AA), системы DCC отправят уведомление в Клинический центр, указывающее, что наблюдается предсердная аритмия. Если второе последующее чтение ЭКГ-проверки также демонстрирует предсердную аритмию через 6 часов или до 7 дней после первой записи, система DCC снова уведомит Клинический центр. В тех случаях, когда ЭКГ в 12 отведениях, полученная по клиническим или другим причинам, сначала демонстрирует предсердную аритмию, последующие последовательные достоверные показания ЭКГ также будут подтверждать достижение результата исследования. Данные ЭКГ в 12 отведениях будут переданы в DCC для включения в базу данных исследования. Эта ЭКГ не будет передана в центральный пункт для просмотра; скорее, любые 12 отведений, полученные в связи с результатом исследования, будут прочитаны независимым экспертом для подтверждения наличия АА. Этот эксперт будет ослеплен для изучения руки. В возможном сценарии, когда вторая аблация выполняется после 90-дневного слепого периода, но нет рецидива, продемонстрированного ни с помощью измерения ЭКГ (12 отведений, ни с проверкой ЭКГ), будет сделан вывод о рецидиве АА, который будет назначен на дату второй аблации. .

Устройства, используемые в этом испытании В этом испытании будут использоваться 3 различных устройства, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Первое — это портативное приложение ЭКГ, которое передает ЭКГ. Это устройство одобрено для передачи данных ЭКГ. Второе — это программное приложение для просмотра и постобработки МРТ сердечно-сосудистой системы для получения количественной оценки усиления левого предсердия и визуализации на 3D-модели, которое ранее было одобрено для этого показания. Наконец, абляционные катетеры, используемые для лечения мерцательной аритмии, используются одобренным образом. Хотя это испытание будет первым, в котором будут использоваться все 3 устройства вместе, это использование не требует новой IDE, поскольку такое комбинированное использование подпадает под текущие утверждения для каждого устройства по их утвержденным показаниям.

Конечные точки исследования Первичной конечной точкой исследования является рецидив предсердной аритмии после аблации, определяемый как несамостоятельно купирующийся приступ фибрилляции предсердий, трепетания предсердий или предсердной тахикардии, демонстрируемый как минимум двумя последовательными достоверными записями ЭКГ, происходящими в течение 6 часов с интервалом не более 7 дней после 90-дневного периода гашения после абляции. Первичная конечная точка будет определяться по записи с мобильного устройства ECG Check или клинически полученной ЭКГ в 12 отведениях, указывающей на стойкую предсердную аритмию. Клинически полученный вариант ЭКГ с 12 отведениями будет использоваться, если субъект не желает или не может продолжать использовать устройство для проверки ЭКГ. Трудно предсказать, будут ли у обследуемого населения возникать технические трудности или проблемы с доступностью при ежедневном использовании смартфонов и планшетов; вариант ЭКГ с 12 отведениями предназначен для тех, кто не может продолжать использовать устройство. Если субъект подвергается второй процедуре абляции в течение периода исследования (после 90-дневного слепого периода), но не имеет документально подтвержденной предсердной аритмии методами, описанными ранее, абляция также будет являться конечной точкой исследования. Абляции, произошедшие в течение 90-дневного слепого периода, не будут считаться результатом.

Зачисление в проект и график последующего наблюдения: это будет 3-летнее исследование, в котором примерно 9 месяцев будет отведено для разработки материалов, одобрения Институциональным контрольным советом (IRB), начальных мероприятий и непрерывного набора пациентов, примерно 12 месяцев для последующего наблюдения после окончания исследования. последний пациент рандомизирован, и 6 месяцев для заключительных мероприятий и подготовки рукописи. Наш успех с DECAAF и основные критерии включения подчеркивают возможность реализации этого проекта в течение 3 лет. Кроме того, многие из этих клинических центров участвовали в DECAAF и продемонстрировали успешный набор.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И МОЩНОСТЬ

Анализ популяций Рандомизированная популяция исследования Рандомизированная популяция исследования состоит из всех рандомизированных пациентов, независимо от того, подвергается ли пациент процедуре абляции или остается в исследовании на момент закрытия слепого периода.

Безопасность населения. Популяция безопасности состоит из всех рандомизированных пациентов, которым проводится процедура абляции.

Модифицированная популяция с намерением лечить. Модифицированная популяция намеренных лечить состоит из всех рандомизированных пациентов, которые остаются под наблюдением на конец 90-дневного слепого периода, независимо от того, действительно ли была выполнена абляция.

Если не указано иное, все статистические анализы результатов эффективности будут выполняться в модифицированной популяции, предназначенной для лечения, и все анализы результатов безопасности будут проводиться в популяции безопасности.

Описательный анализ исходных характеристик Описательные сводки исходных клинических и демографических характеристик будут предоставлены путем рандомизированного назначения лечения для а) рандомизированной популяции исследования, б) популяции безопасности и в) модифицированной популяции, предназначенной для лечения. Исходные характеристики также будут обобщены по рандомизированным группам в модифицированной популяции, предназначенной для лечения, для каждого региона (Северная Америка, Европа, Азия) и для каждого клинического центра. В случае обнаружения существенного дисбаланса в конкретных факторах между рандомизированными группами лечения анализ чувствительности будет выполнен после добавления этих факторов в качестве ковариат в регрессионный анализ Кокса, описанный в разделе «Первичный анализ» ниже.

Первичный анализ рецидива предсердной аритмии. Первичный анализ эффективности будет проводиться в модифицированной популяции пациентов, получающих лечение, с использованием стратифицированного логарифмического рангового теста для сравнения времени до первого рецидива предсердной аритмии после периода гашения между рандомизированными группами лечения. Тест логарифмического ранга будет стратифицирован по этапу штата Юта (отдельные слои для этапов штата Юта I, II, III и IV) и региону (США/Азия/Канада и Европа). Последующее наблюдение будет подвергнуто цензуре в случае потери для последующего наблюдения или смерти. Первичный анализ будет выполняться с двусторонним уровнем значимости (альфа) 0,05.

Соответствующий регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса с теми же факторами стратификации будет выполнен для оценки отношения рисков между группами аблации, направленной на фиброз, и группами традиционной аблации с доверительным интервалом 95%. Возможность того, что отношение рисков для назначения лечения меняется в течение периода наблюдения (непропорциональные риски), будет исследована с помощью сглаженных остаточных графиков Шенфельда и путем выполнения зависимых от времени регрессий Кокса, включая условия взаимодействия между назначенным лечением и временем наблюдения. С1, С2]. Кумулятивные кривые частоты первого рецидива предсердной аритмии и смерти будут построены по рандомизированным группам с использованием схемы конкурирующих рисков [S3, S4].

Компоненты рецидива предсердной аритмии Частота и доля пациентов, у которых наблюдается каждый из трех компонентов исхода первичной предсердной аритмии — 1) мерцательная аритмия, 2) трепетание предсердий и 3) предсердная тахикардия — будут сведены в таблицу по группам лечения. Как и в первичном анализе, в этом анализе будут учитываться только события, произошедшие после окончания периода гашения. Регрессионный анализ Кокса, в котором базовая функция риска стратифицирована по стадии и региону штата Юта, будет использоваться для получения оценок соотношений рисков для конкретных причин и соответствующих 95% доверительных интервалов для сравнения трех компонентов основного результата между рандомизированными группами лечения. Совокупные кривые заболеваемости будут построены для каждого из трех компонентов и смерти в рамках конкурирующих рисков [S3, S4]. Те же анализы будут выполняться при симптоматической предсердной аритмии и при симптоматической предсердной аритмии, требующей лечения. Поскольку анализы компонентов первичной конечной точки носят пояснительный характер, поправки на множественные сравнения выполняться не будут.

Анализ рецидива предсердной аритмии в подгруппах Стратифицированные тесты логарифмического ранга и регрессии Кокса, аналогичные описанным для первичного анализа, будут использоваться для сравнения абляции, направленной на фиброз, и традиционных вмешательств в подгруппах, определяемых исходным уровнем фиброза ≤ или > 20%. Лог-ранговый критерий и регрессия Кокса в подгруппе с фиброзом ≤ 20% будут стратифицированы по Юте, Стадии I и II, в то время как анализы подгруппы с фиброзом > 20% будут стратифицированы по Юте, Стадии III и IV. Эти анализы будут повторяться для трех компонентов основного результата.

Внутригрупповой анализ рецидива предсердной аритмии. Кумулятивные кривые заболеваемости для первого рецидива предсердной аритмии и смерти будут построены по рандомизированным группам отдельно для каждой из четырех стадий Юты, чтобы оценить доли субъектов, достигших этих событий к 1 году и на 18 месяцев на каждом этапе штата Юта. Отдельные регрессионные модели Кокса, использующие кубические сплайны для процента фиброза, будут использоваться для соотнесения опасности рецидива предсердной аритмии с процентом фиброза до аблации в каждой рандомизированной группе. Аналогичные регрессии Кокса с кубическими сплайнами будут выполняться в каждой рандомизированной группе, чтобы связать риск рецидива предсердной аритмии с процентом фиброза, который покрывается процедурой абляции.

Основной вторичный результат эффективности Качество жизни, измеренное по шкале Торонто, будет рассматриваться как основной вторичный результат эффективности. Основной вторичный анализ позволит оценить влияние лечения на средние баллы по Торонто через 3, 12 и 18 месяцев в рамках модели смешанных эффектов, в которой базовый балл по Торонто, месяц посещения (рассматриваемый как категориальная переменная) и взаимодействие между лечением и месяц посещения включены как фиксированные эффекты. Неструктурированная ковариационная модель будет использоваться для учета серийной корреляции показателей Торонто при последующих посещениях. Основным контрастом для проверки эффекта лечения будет сравнение скорректированных средних баллов по Торонто на 12-м месяце между группами управляемой абляции и обычным уходом. Вторичное отличие будет сравнивать скорректированные средние баллы по Торонто через 3 и 12 месяцев между группами управляемой абляции и обычным уходом.

Дополнительные результаты оценки эффективности Стратифицированные лог-ранговые тесты и связанные с ними регрессии Кокса также будут использоваться для сравнения исходных случаев: а) комбинированного результата, включающего рецидив АА и назначение антиаритмического препарата, б) инсульта, в) госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, г) повторная аблация и e) рецидив АА после повторной аблации между рандомизированными группами лечения. При анализе повторных аблаций будет оцениваться время от окончания периода гашения до первой абляции, выполненной после закрытия периода гашения. Анализ рецидива АА после повторной аблации позволит оценить время от окончания периода гашения до первого рецидива АА после первой повторной аблации. Если у пациента возник рецидив АА после слепого периода, но ему не была проведена повторная аблация, исход для этого анализа будет определяться как первоначальный рецидив АА после слепого периода.

Анализ смешанных эффектов, аналогичный описанному для показателей Торонто, будет выполняться для сравнения физических и умственных составных показателей из Сан-Франциско-36 (SF-36) между рандомизированной группой на 3, 12 и 18 месяцах, при этом основное внимание будет уделяться месяц-12 сравнение.

Доля положительных ответов на 5 вопросов, задаваемых раз в две недели, касающихся боли в груди, одышки, учащенного сердцебиения, головокружения и обморока, будет отображаться графически вместе с соответствующими точными биномиальными 95% доверительными интервалами в зависимости от недели наблюдения и группы лечения. Средние пропорции положительных ответов за весь период наблюдения будут сравниваться между группой целевой аблации и группой обычного ухода с использованием обобщенных оценочных уравнений с рабочей ковариационной матрицей идентичности с ковариантной поправкой на исходные ответы [S5]. Сэндвич-оценщик Хьюбера будет использоваться для вычисления устойчивых стандартных ошибок для статистических выводов.

Бремя АА будет оцениваться для каждого месяца наблюдения за каждым субъектом как средневзвешенное по времени значение доли показателей проверки ЭКГ в течение этого месяца наблюдения, которые указывают на наличие предсердной аритмии. Для сравнения этих пропорций между рандомизированными группами лечения будут использоваться обобщенные оценочные уравнения со стабилизированной обратной вероятностью цензурирующих весов для учета ранней потери для последующего наблюдения.

Исходы безопасности Первичный комбинированный исход безопасности определяется возникновением одного или нескольких из следующих событий в течение 1 недели после процедуры абляции: 1) инсульт, 2) стеноз периферических сосудов, 3) кровотечение, 4) сердечная недостаточность и 5) смерть. Дополнительные показатели безопасности включают каждый из отдельных компонентов основного композита безопасности, а также возникновение 6) перфорации сердца или 7) повреждения пищевода в течение 1 недели после процедуры абляции. Первичный композит безопасности и другие результаты безопасности будут сравниваться между рандомизированными группами лечения среди пациентов из группы безопасности с использованием точных тестов Фишера. Распределение продолжительности процедуры абляции и времени рентгеноскопии также будет суммировано по рандомизированным группам.