Wirksamkeit der MRT-geführten Ablation mit verzögerter Verbesserung im Vergleich zur konventionellen Katheterablation von Vorhofflimmern (DECAAFII)

HINTERGRUND UND EINFÜHRUNG:

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung, von der Millionen von Menschen in den USA und auf der ganzen Welt betroffen sind. Die Behandlung von Vorhofflimmern bleibt eine Herausforderung. In den letzten 15 Jahren wurde das katheterbasierte AF-Ablationsverfahren weit verbreitet. Ungefähr 50 % der Patienten, die mit einer Katheterablation behandelt werden, weisen eine persistierende Art der Arrhythmie auf. Leider waren die Ablationsergebnisse in dieser Population düster, nicht nur wegen der geringen Erfolgsraten bei der Unterdrückung von Arrhythmien, sondern auch im Hinblick auf die Gesundheitskosten. Tatsächlich wurde berichtet, dass der langfristige Erfolg eines solchen Verfahrens nur 20 % beträgt, und Patienten benötigen möglicherweise mehr als zwei Ablationsverfahren, um eine vorübergehende Unterdrückung der Arrhythmie zu erreichen. Die Kosten der VHF-Ablation bei Medicare-Patienten, die ein Jahr nach der Ablation nachbeobachtet wurden, beliefen sich auf 16.049 ± 12.536 US-Dollar bei erfolgreicher Ablation gegenüber 19.997 ± 13.958 US-Dollar bei fehlgeschlagener Ablation. Ein Hauptproblem, das zum geringen Erfolg der Katheterablation beiträgt, ist das Fehlen eines Protokolls zur angemessenen Auswahl von Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen würden. Gegenwärtig stützen Kardiologen ihre Entscheidung zur Ablation von persistierendem Vorhofflimmern auf verschiedene Komorbiditäten, ein Konzept, das sich nicht als erfolgreich erwiesen hat. Mit der Einführung der AF-Ablation als Therapieoption der ersten Wahl in den jüngsten Leitlinien wird dringend ein besseres und genaueres Auswahlprotokoll benötigt. Es besteht eine starke Assoziation zwischen Vorhofflimmern und Vorhofgewebefibrose. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine neuartige DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI)-basierte Bildgebungsmodalität den Grad des fibrotischen Vorhofgewebes bei Patienten mit Vorhofflimmern aufzeigt. Bei der Anwendung in verschiedenen Studien, einschließlich einer multizentrischen Studie, hat sich gezeigt, dass das Ausmaß der fibrotischen atrialen Veränderungen der stärkste unabhängige Prädiktor für eine erfolgreiche Behandlung bei Patienten ist, die sich einer Ablation von Vorhofflimmern unterziehen. Darüber hinaus war in der multizentrischen Beobachtungsstudie DE-MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF) der stärkste unabhängige Prädiktor für ein erfolgreiches Ergebnis die von Ablationsläsionen bedeckte Fibrosefläche. Tatsächlich lässt die Anzahl der eingekreisten Lungenvenen, der heute am häufigsten angewandte Ansatz zur Ablation von Vorhofflimmern, den Erfolg der Katheterablation nicht vorhersagen.

Die Verwendung von nicht-invasiven ambulanten Elektrokardiographie(EKG)-Geräten, einschließlich 24–48-Stunden-Holter-Monitoren und 30-Tage-Monitoren von Herzereignissen, wurde weit verbreitet für die Erkennung von Herzrhythmusanomalien verwendet. Die Dauer der Rhythmusbewertung ist der Schlüssel zur Erkennung von Arrhythmien und Überleitungsstörungen, da die Anzahl der Arrhythmiediagnosen mit zunehmender Überwachungsdauer zunimmt. Die längere Überwachungsdauer geht zu Lasten des Patientenkomforts und der Patienten-Compliance. Frühere, von der FDA zugelassene Geräte zur Standardüberwachung sind in der Dauer der Überwachung begrenzt. In vielen Einrichtungen gehört das Tragen eines 60-Tage-Monitors für kardiale Ereignisse zur Erkennung und Bewertung von Herzrhythmusstörungen in der Ausblendzeit nach der Ablation zum Behandlungsstandard.

Der Prozentsatz asymptomatischer Rezidive von Vorhofflimmern steigt nach Ablation drastisch an. Daher sind Post-Prozedur-Geräte für eine engmaschige Überwachung und Erkennung von asymptomatischem Vorhofflimmern bei Ablationspatienten erforderlich. Die Compliance mit den aktuellen Herzereignismonitoren kann aus vielen Gründen gering sein. Elektrodenunverträglichkeit aufgrund von Hautausschlägen, Reizungen und/oder Schäden und die mangelnde Bereitschaft, kontinuierlich Geräte zu tragen, sind einige bekannte Bereiche der Nichteinhaltung.

Durch den Einsatz neuer drahtloser EKG-Technologien, insbesondere des von der FDA zugelassenen mobilen Herzmonitors ECG Check, der von Cardiac Designs entwickelt wurde, kann ein höheres Überwachungsniveau erreicht werden. Mit diesem mobilen Herzmonitor können Patienten jederzeit und überall ihren Herzrhythmus aufzeichnen. Das Gerät analysiert das EKG lebenslang automatisch auf symptomatische oder asymptomatische Arrhythmien, sofern es mit seinem aktuellen „Smartphone“ oder Tablet-Computer kompatibel ist. Dies ist ein patienteneigener Monitor.

Der ECG Check ist der erste von der FDA zugelassene rezeptfreie EKG-Monitor, der derzeit mit zugelassenen Smartphones kompatibel ist. Dadurch können Patienten Einkanal-EKGs drahtlos über die EKG-Check-App und das EKG-Check-Webcenter aufzeichnen, speichern, übertragen und analysieren. Die Informationen werden über Cardiac Designs auf einen geschützten Server hochgeladen.

DESIGN:

DECAAF II ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie mit Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern und Vorhoffibrose. Nach Zustimmung zur Teilnahme an der Studie wird der Proband einem DE-MRT-Scan unterzogen, um das Ausmaß der Vorhoffibrose zu beurteilen. Eingewilligte Patienten werden randomisiert einer von zwei Studiengruppen zugeteilt, um eine konventionelle PVI-Ablation (Gruppe 1) oder eine PVI + Fibrose-geführte Ablation (Gruppe 2) zu erhalten. In Gruppe 1 wird die PVI-Ablation wie in der Konsenserklärung der Heart Rhythm Society (HRS) empfohlen durchgeführt, und die Ärzte werden gegenüber den MRT-Fibroseergebnissen vor der Ablation verblindet. In Gruppe 2 erhalten die Ärzte den DE-MRT-Scan vor dem Ablationsverfahren und schließen die konventionelle PV-Isolierung ab und zielen auf die linksatriale Fibrose ab, die während des Ablationsverfahrens durch MRT erkannt wurde.

Nach der Randomisierung verlängert sich die Nachbeobachtungszeit für jeden Patienten um 18 Monate nach dem Ablationsverfahren des Patienten oder bis zu einem gemeinsamen Verwaltungszensurdatum 12 Monate nach dem Ablationsverfahren des letzten randomisierten Probanden, je nachdem, was zuerst eintritt. Wenn bei einem randomisierten Patienten keine Ablation durchgeführt wird, wird der Patient 18 Monate ab dem Datum der Randomisierung des Patienten oder bis 12 Monate nach der Randomisierung des letzten Patienten nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.

Dies ist eine ereignisgesteuerte Studie, in der die Patientenrekrutierung und Nachbeobachtung fortgesetzt werden, bis etwa 517 randomisierte Probanden den primären Endpunkt eines AA-Rezidivs erfahren. Unter den im Analyseabschnitt beschriebenen Annahmen wird erwartet, dass 888 Probanden randomisiert werden, darunter 444 der Gruppe 1 und 444 der Gruppe 2. Die tatsächliche Anzahl der Teilnehmer und die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums werden nach Bedarf angepasst um die 517 erforderlichen Ereignisse zu erreichen.

STUDIENVERFAHREN

Rekrutierung Das Personal des Klinikzentrums wird sich an alle potenziell in Frage kommenden Patienten wenden, um an der Studie teilzunehmen. Die nicht identifizierten Merkmale derjenigen, die die Teilnahme verweigern, werden gesammelt, um festzustellen, ob es eine Auswahlverzerrung gibt, die die Anwendbarkeit der Ergebnisse einschränken würde.

Zustimmung Wenn der Patient die Eignungskriterien erfüllt, wird der Prüfarzt des klinischen Zentrums oder das delegierte Studienpersonal auf den Patienten zugehen, um die Studie zu erklären und die informierte Zustimmung des Probanden zur Teilnahme einzuholen. Der Prüfarzt oder das benannte Personal wird die Studienverfahren, die Vorteile und Risiken sowie die mit der Studie verbundenen Kosten und Vergütungen erläutern. Die Teilnehmer erhalten ausreichend Zeit, um das Einwilligungsformular zu lesen, und die Person, die die Einverständniserklärung erhält, beantwortet alle vom Teilnehmer gestellten Fragen.

Bildgebungsprotokoll Alle Patienten werden innerhalb von 30 Tagen vor dem Ablationsverfahren einer DE-MRT unter Verwendung des Marrek DE-MRI-Protokolls (MRT-Sequenz und Bildverarbeitungssoftware) unterzogen. Der Zweck der anfänglichen MRT besteht darin, den Grad der atrialen strukturellen Remodellierung oder Fibrose vor der Ablation zu quantifizieren. Wenn ein Patient eine Herzfrequenz von ≥ 90 Schlägen pro Minute hat, wird er vor der MRT mit einem Betablocker vorbehandelt, um optimale Bilder zu erhalten. Die Bilder werden an Marrek Inc. (Salt Lake City, UT) gesendet und von geschulten Technikern anhand eines Standardprotokolls auf Qualität geprüft. Bilder, die den Qualitätsstandards nicht entsprechen, werden nicht weiterverarbeitet. Der Standortarzt kann sich dafür entscheiden, den MRT-Scan zu wiederholen und ihn erneut zur Auswertung einzureichen. Wenn das Bild den Qualitätsstandards entspricht und verarbeitet werden kann, wird Marrek überprüfen, ob das Subjekt einen gewissen Anteil an Vorhoffibrose hat (nicht beschränkt auf Fibrose im fortgeschrittenen Stadium). Die Utah-Stadien 1–4 werden verwendet, um Patienten basierend auf dem Prozentsatz der Fibrose zu klassifizieren. Probanden, für die Bilder erfolgreich ausgewertet und auf Fibrose bewertet wurden, werden randomisiert. Nach der Ablation werden bei der 90-tägigen Nachuntersuchung DE-MRTs erhalten, um die ablationsbedingte Narbenbildung zu erkennen und zu quantifizieren.

Randomisierung Nachdem die Bilder verarbeitet und auf Fibrose bewertet wurden, führt das Personal des Data Coordinating Center (DCC) die Randomisierungsverfahren unter Verwendung eines webbasierten Randomisierungsdienstes durch. Die Randomisierung wird nach klinischem Zentrum und nach Utah-Stadium geschichtet (wobei zwei Utah-Stadien-Schichten durch die Utah-Stadien I–II und die Utah-Stadien III–IV definiert sind). Für Probanden, die randomisiert dem Fibrose-geführten Ablationsarm (Gruppe 2) zugeteilt wurden, stellt DCC die verarbeiteten Bilder dem Prüfer im klinischen Zentrum zur Verwendung während der Ablationsverfahren zur Verfügung. Verarbeitete Fibrosebilder von Probanden, die randomisiert der PVI-Ablationsgruppe (Gruppe 1) zugeteilt wurden, werden Klinikern oder Standortpersonal nicht zur Verfügung gestellt. Alle Bilder werden am Standort Marrek zur Speicherung und späteren Analyse aufbewahrt. Klinische Prüfärzte werden die Ablationsverfahren so planen, dass sie innerhalb von etwa 30 Tagen nach Abschluss der Bildgebung stattfinden.

Das Studienergebnis ist formal definiert durch mindestens zwei aufeinanderfolgende, gültige EKG-Aufzeichnungen, die auf eine atriale Arrhythmie (AA) hinweisen (Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder Vorhoftachykardie). Beide Aufzeichnungen müssen nach Ablauf der 90-tägigen Blanking-Periode abgeschlossen sein. Die zwei aufeinanderfolgenden Aufzeichnungen, die eine atriale Arrhythmie zeigen, müssen zwischen 6 Stunden und 7 Tagen voneinander entfernt aufgezeichnet werden. Wenn eine EKG-Check-Aufzeichnung einen nicht selbstbeendenden Anfall einer atrialen Arrhythmie (AA) zeigt, senden die DCC-Systeme eine Benachrichtigung an das Klinikzentrum, die darauf hinweist, dass eine atriale Arrhythmie beobachtet wurde. Wenn 6 Stunden oder bis zu 7 Tage nach der ersten Aufzeichnung eine zweite, aufeinanderfolgende EKG-Prüfung ebenfalls eine atriale Arrhythmie zeigt, benachrichtigt das DCC-System erneut das Klinikzentrum. In Fällen, in denen ein 12-Kanal-EKG, das aus klinischen oder anderen Gründen erstellt wurde, zuerst eine atriale Arrhythmie zeigt, wird ein nachfolgender, fortlaufender, gültiger EKG-Messwert ebenfalls bestätigen, dass das Studienergebnis erreicht wurde. Die 12-Kanal-EKG-Daten werden zur Aufnahme in die Studiendatenbank an das DCC übermittelt. Dieses EKG wird nicht zur Überprüfung an die zentrale Stelle übermittelt; Vielmehr wird jede 12-Kanal-Ableitung, die in Verbindung mit einem Studienergebnis erhalten wurde, von einem unabhängigen Experten gelesen, um das Vorhandensein von AA zu bestätigen. Dieser Experte wird für den Studienarm verblindet. In dem möglichen Szenario, in dem eine zweite Ablation nach der 90-tägigen Ausblendzeit durchgeführt wird, aber kein Rezidiv durch eine EKG-Messung (12-Kanal- oder EKG-Check) nachgewiesen wird, wird ein AA-Rezidiv abgeleitet und dem Datum der zweiten Ablation zugeordnet .

In dieser Studie verwendete Geräte In dieser Studie werden 3 verschiedene von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Geräte verwendet. Die erste ist eine tragbare EKG-Anwendung, die das EKG überträgt. Dieses Gerät wurde für die Übertragung von EKG-Informationen zugelassen. Die zweite ist eine Softwareanwendung zur Anzeige und Nachbearbeitung von kardiovaskulären MRTs, um eine Quantifizierung und Visualisierung der linksatrialen Verstärkung auf einem 3D-Modell zu erhalten, das zuvor für diese Indikation zugelassen wurde. Schließlich werden Ablationskatheter, die zur Behandlung von Vorhofflimmern verwendet werden, in ihrer bewährten Weise verwendet. Obwohl diese Studie die erste sein wird, bei der alle 3 Geräte zusammen verwendet werden, erfordert diese Verwendung kein neues IDE, da diese kombinierte Verwendung unter die aktuellen Zulassungen für jedes Gerät für seine zugelassenen Indikationen fällt.

Studienendpunkte Der primäre Endpunkt der Studie ist das Wiederauftreten von atrialer Arrhythmie nach der Ablation, definiert als ein nicht selbstbeendender Anfall von Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder atrialer Tachykardie, nachgewiesen durch mindestens zwei aufeinanderfolgende gültige EKG-Aufzeichnungen innerhalb von 6 Stunden bis maximal 7 Tage nacheinander nach der 90-tägigen Ausblendzeit nach der Ablation. Der primäre Endpunkt wird aus Aufzeichnungen des mobilen EKG-Check-Geräts oder einem klinisch erhaltenen 12-Kanal-EKG bestimmt, das auf eine anhaltende atriale Arrhythmie hinweist. Die klinisch erhaltene 12-Kanal-EKG-Option wird verwendet, wenn der Proband nicht willens oder nicht in der Lage ist, das EKG-Prüfgerät weiter zu verwenden. Es ist schwer vorherzusehen, ob die betroffene Bevölkerung technische Schwierigkeiten oder Probleme mit der Zugänglichkeit bei der täglichen Verwendung von Smartphones und Tablet-Geräten haben wird; Die 12-Kanal-EKG-Option ist darauf ausgerichtet, eine Option für diejenigen zu bieten, die das Gerät nicht weiter verwenden können. Wenn sich ein Proband während des Studienzeitraums (nach der 90-tägigen Blanking-Periode) einem zweiten Ablationsverfahren unterzieht, aber keine durch die zuvor beschriebenen Methoden dokumentierte atriale Arrhythmie hat, stellt die Ablation ebenfalls einen Studienendpunkt dar. Ablationen, die innerhalb der 90-tägigen Blanking-Periode auftreten, werden nicht als Ergebnis gezählt.

Projektregistrierung und Zeitplan für die Nachbereitung: Dies wird eine 3-Jahres-Studie mit etwa 9 Monaten sein, die für die Entwicklung von Materialien, Zulassungen durch das Institutional Review Board (IRB), Startaktivitäten und fortlaufende Patientenrekrutierung vorgesehen sind, etwa 12 Monate für die Nachbereitung danach letzter Patient wird randomisiert und 6 Monate für Abschlussaktivitäten und Manuskripterstellung. Unser Erfolg mit DECAAF und die grundlegenden Einschlusskriterien unterstreichen die Machbarkeit dieses Projekts, das innerhalb von 3 Jahren abgeschlossen werden soll. Darüber hinaus nahmen viele dieser klinischen Zentren an DECAAF teil und präsentierten eine erfolgreiche Rekrutierung.

STATISTISCHE ANALYSE UND LEISTUNG

Analysepopulationen Randomisierte Studienpopulation Die randomisierte Studienpopulation besteht aus allen randomisierten Patienten, unabhängig davon, ob der Patient am Ende der Blankingperiode ein Ablationsverfahren erhält oder in der Studie verbleibt.

Sicherheitspopulation. Die Sicherheitspopulation besteht aus allen randomisierten Patienten, die ein Ablationsverfahren erhalten.

Modifizierte Intent-to-Treat-Population. Die modifizierte Intent-to-treat-Population besteht aus allen randomisierten Patienten, die am Ende der 90-tägigen Blankingperiode in der Nachbeobachtung verbleiben, unabhängig davon, ob die Ablation tatsächlich durchgeführt wurde oder nicht.

Sofern nicht anders angegeben, werden alle statistischen Analysen der Wirksamkeitsergebnisse in der modifizierten Intent-to-treat-Population und alle Analysen der Sicherheitsergebnisse in der Sicherheitspopulation durchgeführt.

Beschreibende Analysen der Baseline-Merkmale Deskriptive Zusammenfassungen der klinischen und demografischen Baseline-Merkmale werden durch randomisierte Behandlungszuweisung für a) die randomisierte Studienpopulation, b) die Sicherheitspopulation und c) die modifizierte Intent-to-treat-Population bereitgestellt. Die Baseline-Charakteristika werden auch nach randomisierter Gruppe in der modifizierten Intent-to-Treat-Population für jede Region (Nordamerika, Europa, Asien) und für jedes klinische Zentrum zusammengefasst. Für den Fall, dass erhebliche Ungleichgewichte bei bestimmten Faktoren zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen festgestellt werden, werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, nachdem diese Faktoren als Kovariaten zu den Cox-Regressionsanalysen hinzugefügt wurden, die im nachstehenden Abschnitt „Primäre Analyse“ beschrieben werden.

Primäranalyse des Wiederauftretens atrialer Arrhythmien Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird in der modifizierten Intent-to-Treat-Population unter Verwendung eines stratifizierten Log-Rank-Tests durchgeführt, um die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten atrialer Arrhythmie nach der Ausblendzeit zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen zu vergleichen. Der Log-Rank-Test wird nach Utah-Stadium (separate Schichten für die Utah-Stadien I, II, III und IV) und Region (USA/Asien/Kanada und Europa) geschichtet. Follow-up wird bei Verlust bis Follow-up oder Tod zensiert. Die Primäranalyse wird mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau (Alpha) von 0,05 durchgeführt.

Eine damit verbundene Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalyse mit denselben Stratifizierungsfaktoren wird durchgeführt, um das Hazard-Verhältnis zwischen den Fibrose-geführten Ablations- und konventionellen Ablationsgruppen mit ihrem 95-%-Konfidenzintervall abzuschätzen. Die Möglichkeit, dass die Hazard Ratio für die Behandlungszuordnung über den Nachsorgezeitraum variiert (nicht-proportionale Gefahren), wird durch geglättete Schoenfeld-Residuendiagramme und durch die Durchführung zeitabhängiger Cox-Regressionen einschließlich Interaktionstermen zwischen Behandlungszuordnung und Nachsorgezeit untersucht [ S1, S2]. Kumulative Inzidenzkurven für das erste Wiederauftreten der atrialen Arrhythmie und für den Tod werden von randomisierten Gruppen unter Verwendung eines konkurrierenden Risikorahmens konstruiert [S3, S4].

Komponenten des Vorhofarrhythmie-Rezidivs Die Häufigkeiten und Anteile der Patienten, bei denen jede der drei Komponenten des primären Vorhofarrhythmie-Ergebnisses auftritt – 1) Vorhofflimmern, 2) Vorhofflattern und 3) Vorhoftachykardie – werden nach Behandlungsgruppen tabelliert. Wie in der Primäranalyse werden in diesen Analysen nur Ereignisse gezählt, die nach dem Ende der Ausblendzeit auftreten. Cox-Regressionsanalysen, bei denen die Baseline-Hazard-Funktion nach Utah-Stadium und Region stratifiziert wird, werden verwendet, um Schätzungen der ursachenspezifischen Hazard-Ratios und der zugehörigen 95-%-Konfidenzintervalle zu erhalten, um die drei Komponenten des primären Ergebnisses zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen zu vergleichen. Kumulative Inzidenzkurven werden für jede der drei Komponenten und den Tod unter einem konkurrierenden Risikorahmen konstruiert [S3, S4]. Die gleichen Analysen werden auch für symptomatische atriale Arrhythmien und für behandlungsbedürftige symptomatische atriale Arrhythmien durchgeführt. Da die Analysen der Komponenten des primären Endpunkts erklärend sind, wird keine Anpassung für multiple Vergleiche durchgeführt.

Untergruppenanalysen des Wiederauftretens atrialer Arrhythmien Stratifizierte Log-Rank-Tests und Cox-Regressionen, ähnlich denen, die für die primäre Analyse beschrieben wurden, werden verwendet, um die Fibrose-geführte Ablation und herkömmliche Interventionen in Untergruppen zu vergleichen, die durch Ausgangsfibrose ≤ oder > 20 % definiert sind. Der Log-Rank-Test und die Cox-Regression in der Untergruppe Fibrose ≤ 20 % werden nach Utah-Stadien I und II stratifiziert, während die Analysen der Untergruppe Fibrose > 20 % nach Utah-Stadien III und IV stratifiziert werden. Diese Analysen werden für die drei Komponenten des primären Ergebnisses wiederholt.

Analysen der atrialen Arrhythmie innerhalb der Behandlungsgruppe Kumulative Inzidenzkurven für das erste atriale Arrhythmie-Rezidiv und für den Tod werden von randomisierten Gruppen separat für jedes der vier Utah-Stadien erstellt, um die Anteile der Probanden abzuschätzen, die diese Ereignisse nach 1 Jahr und erreichen um 18 Monate innerhalb jeder Utah-Stufe. Separate Cox-Regressionsmodelle, die kubische Splines für den Prozentsatz der Fibrose verwenden, werden verwendet, um die Gefahr für das Wiederauftreten einer atrialen Arrhythmie mit dem Prozentsatz der Fibrose vor der Ablation innerhalb jeder randomisierten Gruppe in Beziehung zu setzen. Ähnliche Cox-Regressionen mit kubischen Splines werden innerhalb jeder randomisierten Gruppe durchgeführt, um die Gefahr für das Wiederauftreten einer atrialen Arrhythmie mit dem Prozentsatz der Fibrose in Beziehung zu setzen, der durch das Ablationsverfahren abgedeckt wird.

Wichtigster sekundärer Wirksamkeitsendpunkt Lebensqualität, gemessen anhand des Toronto-Scores, wird als sekundärer hauptsächlicher Wirksamkeitsendpunkt behandelt. Die wichtigsten Sekundäranalysen schätzen die Wirkung der Behandlung auf die mittleren Toronto-Scores in den Monaten 3, 12 und 18 unter einem Modell mit gemischten Effekten, bei dem der Ausgangs-Toronto-Score, der Besuchsmonat (als kategoriale Variable behandelt) und die Wechselwirkung zwischen der Behandlung berücksichtigt werden und Besuchsmonat sind als Fixeffekte enthalten. Ein unstrukturiertes Kovarianzmodell wird verwendet, um die serielle Korrelation in den Toronto-Scores über die Folgebesuche hinweg zu berücksichtigen. Der Hauptkontrast zum Testen der Wirkung der Behandlung besteht darin, die angepassten mittleren Toronto-Scores in Monat 12 zwischen den Gruppen mit geführter Ablation und der üblichen Pflege zu vergleichen. Ein sekundärer Kontrast vergleicht die angepassten mittleren Toronto-Scores in den Monaten 3 und 12 zwischen den Gruppen mit geführter Ablation und der üblichen Pflege.

Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse Stratifizierte Log-Rank-Tests und zugehörige Cox-Regressionen werden auch verwendet, um das anfängliche Auftreten von a) einem kombinierten Ergebnis einschließlich AA-Rezidiv und Verschreibung eines Antiarrhythmikums, b) Schlaganfalls, c) kardiovaskulärer Krankenhauseinweisung, d) zu vergleichen. eine wiederholte Ablation und e) AA-Rezidiv nach wiederholter Ablation zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen. Bei der Analyse wiederholter Ablationen wird die Zeit vom Ende der Blanking-Periode bis zur ersten nach dem Ende der Blanking-Periode durchgeführten Ablation ausgewertet. Die Analyse des AA-Rezidivs nach wiederholter Ablation wertet die Zeit vom Ende der Ausblendzeit bis zum ersten AA-Rezidiv nach der ersten wiederholten Ablation aus. Wenn der Patient nach der Blanking-Periode ein AA-Rezidiv hat, aber keine erneute Ablation, wird das Ergebnis für diese Analyse als das anfängliche AA-Rezidiv nach der Blanking-Periode definiert.

Mixed-Effects-Analysen ähnlich den für die Toronto-Scores beschriebenen werden durchgeführt, um die physischen und mentalen zusammengesetzten Scores aus San Francisco-36 (SF-36) zwischen der randomisierten Gruppe in den Monaten 3, 12 und 18 zu vergleichen, wobei der Schwerpunkt auf liegt der Monat-12-Vergleich.

Die Anteile der positiven Antworten auf die 5 alle zwei Wochen gestellten Fragen zu Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Herzrasen, Schwindel und Synkope werden grafisch zusammen mit den zugehörigen exakten binomialen 95 %-Konfidenzintervallen nach Nachbeobachtungswoche und Behandlungsgruppe angezeigt. Die mittleren Anteile positiver Antworten über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum werden zwischen der Zielablationsgruppe und der Gruppe mit üblicher Pflege unter Verwendung verallgemeinerter Schätzgleichungen mit einer Arbeitsidentitäts-Kovarianzmatrix mit Kovariatenanpassung für die Basisreaktionen verglichen [S5]. Der Huber-Sandwich-Schätzer wird verwendet, um robuste Standardfehler für statistische Inferenzen zu berechnen.

Die AA-Belastung wird für jeden Monat der Nachsorge für jeden Probanden als zeitlich gewichteter Durchschnitt des Anteils der EKG-Check-Messwerte während dieses Nachsorgemonats geschätzt, die auf das Vorhandensein einer atrialen Arrhythmie hinweisen. Verallgemeinerte Schätzgleichungen mit stabilisierter inverser Wahrscheinlichkeit der Zensierung von Gewichten zur Berücksichtigung früher Verluste bis zur Nachsorge werden verwendet, um diese Anteile zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen zu vergleichen.

Sicherheitsergebnisse Das primäre zusammengesetzte Sicherheitsergebnis ist definiert durch das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Ereignisse während des einwöchigen Zeitraums nach dem Ablationsverfahren: 1) Schlaganfall, 2) periphere Gefäßstenose, 3) Blutung, 4) Herzinsuffizienz und 5) Tod. Zusätzliche Sicherheitsergebnisse umfassen jede der einzelnen Komponenten des primären Sicherheitsverbunds sowie das Auftreten von 6) Herzperforation oder 7) Ösophagusverletzung innerhalb von 1 Woche nach dem Ablationsverfahren. Das primäre Sicherheits-Composite und die anderen Sicherheitsergebnisse werden zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen bei Patienten in der Sicherheitspopulation unter Verwendung von exakten Fisher-Tests verglichen. Die Verteilungen der Dauer des Ablationsverfahrens und der Durchleuchtungszeit werden auch nach randomisierter Gruppe zusammengefasst.