Effekten av fördröjd förstärkning MRI-guidad ablation vs konventionell kateterablation av förmaksflimmer (DECAAFII)

BAKGRUND OCH INTRODUKTION:

Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste hjärtarytmin som drabbar miljontals människor i USA och runt om i världen. Att behandla AF fortsätter att vara en utmaning. Under de senaste 15 åren har kateterbaserad AF-ablationsprocedur använts i stor utsträckning. Cirka 50 % av patienterna som behandlas med kateterablation har en ihållande typ av arytmi. Tyvärr har ablationsresultaten i denna population varit dystra, inte bara på grund av låga framgångar med att undertrycka arytmier, utan också ur sjukvårdskostnadssynpunkt. Faktum är att den långsiktiga framgången för en sådan procedur har rapporterats vara så låg som 20 %, och patienter kan behöva mer än två ablationsprocedurer för att uppnå tillfällig arytmi-suppression. Kostnaden för AF-ablation bland Medicare-patienter som följdes i ett år efter ablation visade sig vara 16 049 USD ± 12 536 USD om ablationen lyckades jämfört med 19 997 USD ± 13 958 USD för misslyckad ablation. En viktig fråga som bidrar till den låga framgången med kateterablation är avsaknaden av ett protokoll för att på lämpligt sätt välja patienter som skulle svara på denna behandling. För närvarande baserar kardiologer sitt beslut att avskaffa ihållande AF på olika samsjukligheter, ett koncept som inte har visat sig vara framgångsrikt. Med införandet av AF-ablation som ett förstahandsbehandlingsalternativ i de senaste riktlinjerna behövs ett brådskande bättre och mer exakt urvalsprotokoll. Det finns ett starkt samband mellan AF och förmaksvävnadsfibros. Nyligen har en ny DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) baserad avbildningsmodalitet visat sig avslöja graden av fibrotisk förmaksvävnad hos patienter som lider av AF. När den tillämpades i olika studier, inklusive en multicenterstudie, visades omfattningen av fibrotiska förmaksförändringar vara den starkaste oberoende prediktorn för en framgångsrik behandling hos patienter som genomgår ablation av AF. Dessutom, i multicenterobservationsstudien DE-MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF), var den starkaste oberoende prediktorn för framgångsrikt resultat ytarean av fibros täckt av ablationsskador. Faktum är att antalet inringade lungvener, det vanligaste tillvägagångssättet för att ablatera AF idag, inte förutspådde framgång för kateterablation.

Användningen av icke-invasiv ambulatorisk elektrokardiografi (EKG), inklusive 24-48 timmars Holter-monitorer och 30-dagars monitorer för hjärthändelser, har använts i stor utsträckning för att upptäcka hjärtrytmavvikelser. Tidslängden för rytmutvärdering är nyckeln för att upptäcka arytmier och överledningsavvikelser, eftersom antalet arytmidiagnoser ökar med ökande varaktighet av övervakningen. Den längre varaktigheten av övervakningen sker på bekostnad av patientkomfort och patientföljsamhet. Tidigare FDA-godkända enheter för övervakning av standardvård är begränsade i övervakningstiden. På många institutioner är det standardvård att bära en 60-dagars monitor för hjärthändelser för upptäckt och utvärdering av hjärtarytmier under blankingperioden efter ablation.

Andelen asymtomatiska återfall av AF ökar drastiskt efter ablation. Sålunda är anordningar efter proceduren nödvändiga för noggrann övervakning och detektering av asymtomatisk AF hos ablationspatienter. Överensstämmelse med nuvarande hjärthändelsemonitorer kan vara låg av många anledningar. Elektrodintolerans på grund av hudutslag, irritation och/eller nedbrytning och oviljan att bära kontinuerliga apparater är några kända områden av bristande efterlevnad.

En högre nivå av övervakning kan tillhandahållas med användning av nya trådlösa EKG-tekniker, närmare bestämt den FDA-godkända mobila hjärtmonitorn EKG Check designad av Cardiac Designs. Denna mobila hjärtmonitor gör det möjligt för patienter att registrera sin hjärtrytm när som helst och var som helst. Enheten kommer automatiskt att analysera EKG:t för symtomatiska eller asymtomatiska arytmier under hela livet så länge det är kompatibelt med deras nuvarande "smarttelefon" eller surfplatta. Detta är en patientägd monitor.

EKG-kontrollen är den första FDA-godkända receptfria EKG-monitorn som för närvarande är kompatibel med godkända smarta telefoner. Detta gör det möjligt för patienter att spela in, lagra, överföra och analysera enkanals-EKG trådlöst genom appen EKG-kontroll och webbcentret för EKG-kontroll. Informationen kommer att laddas upp till en skyddad server via Cardiac Designs.

DESIGN:

DECAAF II är en prospektiv, randomiserad multicenterstudie av patienter med ihållande AF och förekomst av förmaksfibros. Efter att ha gett sitt samtycke till att delta i studien kommer patienten att genomgå en DE-MRI-skanning för att bedöma omfattningen av förmaksfibros. Patienter med samtycke kommer att randomiseras till en av två studiegrupper för att få konventionell PVI-ablation (Grupp 1) eller PVI + fibros-guided ablation (Grupp 2). I grupp 1 kommer PVI-ablation att utföras enligt rekommendationerna från Heart Rhythm Society (HRS) konsensusuttalande och läkare kommer att bli blinda för resultaten av MRI-fibros före ablation. I grupp 2 kommer läkare att få DE-MRI-skanningen före ablationsproceduren och kommer att slutföra konventionell PV-isolering och kommer att rikta in sig på vänster förmaksfibros som upptäcks med MRT under ablationsproceduren.

Efter randomisering kommer uppföljningsperioden för varje patient att sträcka sig i 18 månader efter patientens ablationsprocedur eller fram till ett gemensamt administrativt censurdatum 12 månader efter ablationsproceduren för den slutliga randomiserade patienten, beroende på vilket som inträffar först. Om en randomiserad patient misslyckas med att genomgå ablation kommer patienten att följas i 18 månader från patientens randomiseringsdatum eller till 12 månader efter att den sista patienten randomiserats, beroende på vilket som inträffar först.

Detta är en händelsedriven studie, där patientregistrering och uppföljning kommer att fortsätta tills cirka 517 randomiserade försökspersoner upplever det primära effektmåttet av AA-recidiv. Under de antaganden som beskrivs i analysavsnittet förväntas 888 försökspersoner randomiseras, inklusive 444 tilldelade grupp 1 och 444 tilldelade grupp 2. Det faktiska antalet inskrivna och uppföljningsperiodens längd kommer att justeras vid behov för att uppnå de 517 nödvändiga händelserna.

STUDIEPROCEDURER

Rekrytering Clinical Center-personal kommer att kontakta alla potentiellt kvalificerade patienter för att delta i studien. De avidentifierade egenskaperna hos de som vägrar att delta kommer att samlas in för att fastställa om det finns någon urvalsbias som skulle begränsa tillämpligheten av resultaten.

Samtycke Om patienten har uppfyllt behörighetskriterierna kommer utredaren från det kliniska centret eller delegerad studiepersonal att kontakta patienten för att förklara studien och få informerat samtycke från försökspersonen att delta. Utredaren eller utsedd personal kommer att ge en förklaring av studieprocedurer av fördelarna och riskerna, och kostnaderna och ersättningen i samband med studien. Deltagarna kommer att få tillräckligt med tid att läsa samtyckesformuläret och den person som erhåller det informerade samtycket kommer att svara på alla frågor som ställs av deltagaren.

Avbildningsprotokoll Alla patienter kommer att genomgå en DE-MRT inom 30 dagar före ablationsproceduren med Marreks DE-MRI-protokoll (MRT-sekvens och bildbehandlingsprogram). Syftet med den initiala MRT är att kvantifiera graden av strukturell ombyggnad av förmaket eller fibros före ablationen. Om en patient har en hjärtfrekvens på ≥ 90 slag per minut, kommer de att premedicineras med en betablockerare före MRT för att få optimala bilder. Bilder kommer att skickas till Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) och kommer att kvalitetsgranskas av utbildade tekniker som använder ett standardprotokoll. Bilder som inte uppfyller kvalitetskraven kommer inte att behandlas vidare. Läkaren på plats kan välja att upprepa MR-skanningen och skicka in den igen för utvärdering. Om bilden uppfyller kvalitetskraven och kan bearbetas, kommer Marrek att verifiera att motivet har en viss andel av förmaksfibros (inte begränsat till fibros i avancerad stadium). Utah Steg 1-4 kommer att användas för att klassificera patienter baserat på procent fibros. Försökspersoner för vilka bilder framgångsrikt utvärderats och poängsatts för fibros kommer att randomiseras. Efter ablation kommer DE-MRI att erhållas vid 90 dagars uppföljning för att upptäcka och kvantifiera ablationsrelaterad ärrbildning.

Randomisering Efter att bilder har bearbetats och bedömts för fibros kommer personalen på Data Coordinating Center (DCC) att slutföra randomiseringsprocedurer med hjälp av en webbaserad randomiseringstjänst. Randomisering kommer att stratifieras av Clinical Center och av Utah Stage (med två Utah-stadier definierade av Utah-stadier I - II och Utah-stadier III - IV). För försökspersoner som är randomiserade till den fibrosstyrda ablationsarmen (Grupp 2), kommer DCC att göra de bearbetade bilderna tillgängliga för utredaren vid det kliniska centret för användning under ablationsprocedurerna. Bearbetade fibrosbilder av försökspersoner som är randomiserade till PVI-ablationsgruppen (Grupp 1) kommer inte att göras tillgängliga för läkare eller personal på plats. Alla bilder kommer att bevaras på Marreks webbplats för lagring och senare analys. Kliniska utredare kommer att schemalägga att ablationsprocedurerna ska ske inom cirka 30 dagar efter att avbildningen har slutförts.

Studieresultatet definieras formellt av minst två på varandra följande, giltiga EKG-kurvor som indikerar en förmaksarytmi (AA) (förmaksflimmer, förmaksfladder eller förmakstakykardi). Båda spårningarna måste slutföras efter blankningsperioden på 90 dagar. De två på varandra följande spåren som visar en förmaksarytmi måste registreras mellan 6 timmar och 7 dagar efter varandra. Om en EKG-kontroll visar en icke-självavslutande anfall av en förmaksarytmi (AA), kommer DCC-systemen att skicka ett meddelande till det kliniska centret som indikerar att en förmaksarytmi har observerats. Om en andra, på varandra följande EKG-kontroll också visar en förmaksarytmi 6 timmar eller upp till 7 dagar efter den första registreringen, kommer DCC-systemet att meddela det kliniska centret igen. I de fall där ett 12-avlednings-EKG, erhållet av kliniska eller andra skäl, först visar en förmaksarytmi, kommer en efterföljande, konsekutiv, giltig EKG-avläsning också att bekräfta att studieresultatet har uppnåtts. 12-avlednings-EKG-data kommer att överföras till DCC för inkludering i studiedatabasen. Detta EKG kommer inte att sändas till den centrala platsen för granskning; snarare kommer alla 12-avledningar som erhålls i samband med ett studieresultat att läsas av en oberoende expert för att verifiera förekomsten av AA. Denna expert kommer att bli blind för att studera arm. I det möjliga scenariot där en andra ablation utförs efter 90-dagars blankingperioden, men det inte finns något återfall påvisat av varken EKG-åtgärd (12-avledningar eller EKG-kontroll), kommer AA-recidiv att sluta sig till och tilldelas datumet för den andra ablationen .

Enheter som används i den här prövningen I denna prövning kommer tre olika U.S. Food and Drug Administration (FDA) godkända apparater att användas. Den första är en handhållen EKG-applikation som överför EKG. Denna enhet har godkänts för överföring av EKG-information. Den andra är en mjukvaruapplikation för visning och efterbehandling av kardiovaskulära MRI för att erhålla kvantifiering och visualisering av vänster förmaksförbättring på en 3D-modell, som tidigare har godkänts för denna indikation. Slutligen används ablationskatetrar som används för behandling av förmaksflimmer på sitt godkända sätt. Även om den här testversionen kommer att vara den första som använder alla tre enheterna tillsammans, kräver denna användning inte en ny IDE eftersom denna sammansatta användning faller inom nuvarande godkännanden för varje enhet för deras godkända indikationer.

Studiens slutpunkter Studiens primära effektmått är återkommande förmaksarytmi efter ablation, definierad som ett icke-självavslutande anfall av förmaksflimmer, förmaksfladder eller förmakstakykardi som demonstreras av minst två på varandra följande, giltiga EKG-spårningar inom 6 timmar upp till maximalt 7 dagar efter den 90-dagars blankingperioden efter ablation. Det primära effektmåttet kommer att bestämmas från spårningar från den mobila enheten för EKG-kontroll eller ett kliniskt erhållet 12-avlednings-EKG som indikerar ihållande förmaksarytmi. Det kliniskt erhållna 12-avlednings-EKG-alternativet kommer att användas om patienten inte vill eller kan fortsätta att använda EKG-kontrollenheten. Det är svårt att förutse om patientpopulationen kommer att ha tekniska svårigheter eller tillgänglighetsproblem med att använda smarta telefoner och surfplattor dagligen; 12-avlednings-EKG-alternativet är inriktat på att erbjuda ett alternativ för dem som inte kan fortsätta att använda enheten. Om en försöksperson genomgår en andra ablationsprocedur under studieperioden (efter blankingperioden på 90 dagar) men inte har en dokumenterad förmakarytmi med de metoder som beskrivits tidigare, kommer ablationen också att utgöra ett studieresultat. Ablationer som inträffar inom 90 dagars blankningsperioden kommer inte att räknas som ett resultat.

Tidslinje för projektregistrering och uppföljning: Detta kommer att vara en 3-årig studie med cirka 9 månader avsatta för utveckling av material, godkännanden från Institutional Review Board (IRB), startaktiviteter och rullande patientregistrering, cirka 12 månader för uppföljning efter sista patienten randomiseras, och 6 månader för avslutningsaktiviteter och manuskriptberedning. Vår framgång med DECAAF och de grundläggande inkluderingskriterierna visar att det här projektet är genomförbart att slutföras inom 3 år. Dessutom deltog många av dessa kliniska centra i DECAAF och presenterade framgångsrik rekrytering.

STATISTISK ANALYS OCH KRAFT

Analyspopulationer Randomiserad studiepopulation Den randomiserade studiepopulationen består av alla randomiserade patienter, oavsett om patienten får en ablationsprocedur eller stannar kvar i studien vid slutet av blankningsperioden.

Säkerhetspopulation. Säkerhetspopulationen består av alla randomiserade patienter som får ett ablationsförfarande.

Modifierad intention-to-treat-population. Den modifierade intent-to-treat-populationen består av alla randomiserade patienter som förblir i uppföljning vid slutet av 90-dagars blankingperioden, oavsett om ablationen faktiskt utfördes eller inte.

Om inte annat anges kommer alla statistiska analyser av effektutfall att utföras i den modifierade avsikt-to-treat-populationen och alla analyser av säkerhetsutfall kommer att utföras i säkerhetspopulationen.

Beskrivande analyser av baslinjeegenskaper Beskrivande sammanfattningar av baslinjes kliniska och demografiska egenskaper kommer att tillhandahållas genom randomiserad behandlingsuppgift för a) den randomiserade studiepopulationen, b) säkerhetspopulationen och c) den modifierade intent-to-treat-populationen. Baslinjekarakteristika kommer också att sammanfattas av randomiserad grupp i den modifierade intention-to-treat-populationen för varje region (Nordamerika, Europa, Asien) och för varje kliniskt centrum. I händelse av att betydande obalanser i särskilda faktorer mellan de randomiserade behandlingsgrupperna upptäcks, kommer känslighetsanalyser att utföras efter att dessa faktorer lagts till som kovariater till Cox-regressionsanalyserna som beskrivs i avsnittet Primäranalys nedan.

Primär analys av återfall av förmakarytmi Den primära effektanalysen kommer att utföras i den modifierade avsikt-att-behandla-populationen med användning av ett stratifierat log-rank-test för att jämföra tiden till den första återkomsten av förmaksarytmi efter blankningsperioden mellan de randomiserade behandlingsgrupperna. Log rank test kommer att stratifieras efter Utah Stage (separata strata för Utah steg I, II, III och IV) och region (USA/Asien/Kanada och Europa). Uppföljning kommer att censureras vid förlust till uppföljning eller dödsfall. Den primära analysen kommer att utföras med en 2-sidig signifikansnivå (alfa) på 0,05.

En associerad Cox proportionell hazard regressionsanalys med samma stratifieringsfaktorer kommer att utföras för att uppskatta riskkvoten mellan den fibrosstyrda ablationen och den konventionella ablationsgruppen med dess 95 % konfidensintervall. Möjligheten att riskkvoten för behandlingstilldelningen varierar över uppföljningsperioden (icke-proportionella faror) kommer att undersökas genom utjämnade Schoenfeld-restplotter och genom att utföra tidsberoende Cox-regressioner inklusive interaktionstermer mellan behandlingstilldelning och uppföljningstid [ S1, S2]. Kumulativa incidenskurvor för det första återfall av förmaksarytmi och för död kommer att konstrueras av randomiserad grupp med hjälp av en konkurrerande riskram [S3, S4].

Komponenter av återfall i förmaksarytmi Frekvensen och proportionerna hos patienter som upplever var och en av tre komponenter i det primära förmaksarytmiresultatet - 1) förmaksflimmer, 2) förmaksfladder och 3) förmakstakykardi - kommer att tabelleras per behandlingsgrupp. Precis som i den primära analysen kommer endast händelser som inträffar efter utgången av blankningsperioden att räknas i dessa analyser. Cox-regressionsanalyser där baslinjens riskfunktion är stratifierad efter Utah-stadium och region kommer att användas för att erhålla uppskattningar av orsaksspecifika riskkvoter och tillhörande 95 % konfidensintervall för att jämföra de tre komponenterna i det primära resultatet mellan de randomiserade behandlingsgrupperna. Kumulativa incidenskurvor kommer att konstrueras för var och en av de tre komponenterna och dödsfall under en konkurrerande riskram [S3, S4]. Samma analyser kommer också att utföras för symtomatisk förmakarytmi och för behandlingskrävande symtomatisk förmaksarytmi. Eftersom analyserna av komponenterna i den primära endpointen är förklarande kommer ingen justering för flera jämförelser att göras.

Subgruppsanalyser av återfall av förmaksarytmi Stratifierade log-rank tester och Cox-regressioner liknande de som beskrivits för den primära analysen kommer att användas för att jämföra den fibrosstyrda ablationen och konventionella interventioner i subgrupper definierade av baslinjefibros ≤ eller > 20 %. Log-rank-testet och Cox-regression i undergruppen fibros ≤ 20 % kommer att stratifieras av Utah stadier I och II, medan analyserna av fibros > 20 % subgrupp kommer att stratifieras av Utah stadier III och IV. Dessa analyser kommer att upprepas för de tre komponenterna i det primära resultatet.

Analyser inom behandlingsgruppen av återfall av förmaksarytmi Kumulativa incidenskurvor för det första återkommande förmaksarytmierna och för dödsfall kommer att konstrueras av en randomiserad grupp separat för vart och ett av de fyra Utah-stadierna för att uppskatta andelen patienter som når dessa händelser efter 1 år och med 18 månader inom varje Utah-stadium. Separata Cox-regressionsmodeller som använder kubiska splines för procent fibros kommer att användas för att relatera risken för återfall av förmakarytmi till pre-ablation procent fibros inom varje randomiserad grupp. Liknande Cox-regressioner med kubiska splines kommer att utföras inom varje randomiserad grupp för att relatera risken för återfall av förmakarytmi till procentandelen fibros som täcks av ablationsproceduren.

Huvudsaklig sekundär effekt Livskvalitet mätt med Toronto-poängen kommer att behandlas som det huvudsakliga sekundära effektutfallet. De huvudsakliga sekundära analyserna kommer att uppskatta effekten av behandlingen på genomsnittliga Toronto-poäng vid månaderna 3, 12 och 18 under en blandad effektmodell där baseline-Torontopoängen, besöksmånad (behandlas som en kategorisk variabel) och interaktionen mellan behandlingen och besöksmånad ingår som fasta effekter. En ostrukturerad kovariansmodell kommer att användas för att ta hänsyn till seriell korrelation i Toronto-poängen över uppföljningsbesöken. Huvudkontrasten för att testa effekten av behandlingen kommer att jämföra de justerade genomsnittliga Toronto-poängen vid månad12 mellan den guidade ablationsgruppen och den vanliga vårdgruppen. En sekundär kontrast kommer att jämföra de justerade genomsnittliga Toronto-poängen vid månaderna 3 och 12 mellan grupperna med guidad ablation och vanlig vård.

Ytterligare effektutfall Stratifierade log-rank tester och associerade Cox-regressioner kommer också att användas för att jämföra initiala förekomster av a) ett sammansatt resultat inklusive AA-recidiv och ordination av en antiarytmisk medicin, b) stroke, c) kardiovaskulär sjukhusvistelse, d) en upprepad ablation, och e) AA-recidiv efter upprepad ablation mellan de randomiserade behandlingsgrupperna. Analysen av upprepade ablationer kommer att utvärdera tiden från slutet av blankningsperioden till den första ablationen som utförs efter blankingperiodens slut. Analysen av AA-recidiv efter upprepad ablation kommer att utvärdera tiden från slutet av blankningsperioden till det första AA-recidivet efter den första upprepade ablationen. Om patienten har ett AA-recidiv efter blankningsperioden men inte har en upprepad ablation, kommer resultatet för denna analys att definieras som det initiala AA-recidivet efter blankingperioden.

Analyser av blandade effekter liknande de som beskrivits för Toronto-poängen kommer att utföras för att jämföra de fysiska och mentala sammansatta poängen från San Francisco-36 (SF-36) mellan den randomiserade gruppen vid månaderna 3, 12 och 18, med primär tonvikt på månad-12 jämförelsen.

Proportionerna av positiva svar på de 5 frågorna som ställs varannan vecka rörande bröstsmärtor, andnöd, hjärtslag, yrsel och synkope kommer att visas grafiskt tillsammans med tillhörande exakta binomiala 95 % konfidensintervall per uppföljningsvecka och behandlingsgrupp. De genomsnittliga andelarna positiva svar under hela uppföljningsperioden kommer att jämföras mellan den riktade ablationsgruppen och den vanliga vårdgruppen med hjälp av generaliserade skattningsekvationer med en fungerande identitetskovariansmatris, med kovariatjustering för baslinjesvaren [S5]. Huber sandwich estimator kommer att användas för att beräkna robusta standardfel för statistiska slutledningar.

AA-belastningen kommer att uppskattas för varje uppföljningsmånad för varje patient som ett tidsvägt medelvärde av andelen EKG-kontrollavläsningar under den uppföljningsmånaden som indikerar förekomst av förmaksarytmi. Generaliserade skattningsekvationer med stabiliserad omvänd sannolikhet för att censurera vikter för att ta hänsyn till tidig förlust till uppföljning kommer att användas för att jämföra dessa proportioner mellan de randomiserade behandlingsgrupperna.

Säkerhetsresultat Det primära säkerhetsresultatet definieras av förekomsten av en eller flera av följande händelser under 1-veckorsperioden efter ablationsproceduren: 1) stroke, 2) perifer vaskulär stenos, 3) blödning, 4) hjärtsvikt och 5) död. Ytterligare säkerhetsresultat inkluderar var och en av de individuella komponenterna i den primära säkerhetskompositen såväl som förekomsten av 6) hjärtperforation eller 7) esofagusskada inom 1 vecka efter ablationsproceduren. Den primära säkerhetskompositen och de andra säkerhetsresultaten kommer att jämföras mellan de randomiserade behandlingsgrupperna bland patienter i säkerhetspopulationen med hjälp av Fishers exakta test. Fördelningarna av ablationsprocedurens varaktighet och fluoroskopitiden kommer också att sammanfattas per randomiserad grupp.