Efficacia dell'ablazione con potenziamento ritardato guidata dalla risonanza magnetica rispetto all'ablazione transcatetere convenzionale della fibrillazione atriale (DECAAFII)

CONTESTO E INTRODUZIONE:

La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia cardiaca più comune che colpisce milioni di persone negli Stati Uniti e in tutto il mondo. Il trattamento della FA continua ad essere una sfida. Negli ultimi 15 anni, la procedura di ablazione della FA con catetere è stata ampiamente adottata. Circa il 50% dei pazienti trattati con ablazione transcatetere presenta un tipo persistente di aritmia. Sfortunatamente, i risultati dell'ablazione in questa popolazione sono stati pessimi, non solo a causa delle basse percentuali di successo nella soppressione delle aritmie, ma anche dal punto di vista dei costi sanitari. Infatti, è stato riportato che il successo a lungo termine di tale procedura è pari al 20% e i pazienti potrebbero aver bisogno di più di due procedure di ablazione per ottenere la soppressione temporanea dell'aritmia. Il costo dell'ablazione della fibrillazione atriale tra i pazienti Medicare seguiti per un anno dopo l'ablazione è risultato essere di US$ 16.049 ± 12.536 se l'ablazione ha avuto successo rispetto a US$ 19.997 ± 13.958 per l'ablazione fallita. Un problema importante che contribuisce allo scarso successo dell'ablazione transcatetere è la mancanza di un protocollo per selezionare adeguatamente i pazienti che risponderebbero a questo trattamento. Attualmente, i cardiologi basano la loro decisione di ablare la FA persistente su varie comorbilità, un concetto che non si è dimostrato efficace. Con l'introduzione dell'ablazione della FA come opzione terapeutica di prima linea nelle recenti linee guida, è urgentemente necessario un protocollo di selezione migliore e più accurato. Esiste una forte associazione tra FA e fibrosi del tessuto atriale. Recentemente, è stato dimostrato che una nuova modalità di imaging basata su DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) rivela il grado di tessuto atriale fibrotico nei pazienti affetti da FA. Quando applicato in vari studi, incluso uno studio multicentrico, l'estensione delle alterazioni atriali fibrotiche si è dimostrata il più forte predittore indipendente di un trattamento di successo nei pazienti sottoposti ad ablazione della FA. Inoltre, nello studio osservazionale multicentrico DE-MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation (DECAAF), il più forte predittore indipendente di esito positivo era l'area superficiale della fibrosi coperta dalle lesioni da ablazione. Infatti, il numero di vene polmonari circondate, l'approccio più comunemente adottato oggi per l'ablazione della FA, non era predittivo del successo dell'ablazione transcatetere.

L'uso di dispositivi per l'elettrocardiografia ambulatoriale (ECG) non invasivi, inclusi monitor Holter 24-48 ore e monitor di eventi cardiaci di 30 giorni, è stato ampiamente utilizzato per il rilevamento di anomalie del ritmo cardiaco. La durata del tempo per la valutazione del ritmo è fondamentale per rilevare aritmie e anomalie della conduzione, poiché il numero di diagnosi di aritmia aumenta con l'aumentare della durata del monitoraggio. La maggiore durata del monitoraggio va a discapito del comfort e della compliance del paziente. I precedenti dispositivi approvati dalla FDA per il monitoraggio dello standard di cura sono limitati nella durata del monitoraggio. In molte istituzioni, è standard di cura indossare un monitor per eventi cardiaci per 60 giorni per il rilevamento e la valutazione delle aritmie cardiache nel periodo di blanking post-ablazione.

La percentuale di recidive asintomatiche di FA aumenta drasticamente dopo l'ablazione. Pertanto, i dispositivi post-procedurali sono necessari per un attento monitoraggio e il rilevamento della FA asintomatica nei pazienti sottoposti ad ablazione. La conformità con gli attuali monitor di eventi cardiaci può essere bassa per molte ragioni. L'intolleranza agli elettrodi dovuta a eruzioni cutanee, irritazioni e/o rotture e la riluttanza a indossare dispositivi continui sono alcune aree note di non conformità.

Un livello più elevato di monitoraggio può essere fornito con l'uso di nuove tecnologie ECG wireless, in particolare, il cardiofrequenzimetro mobile ECG Check approvato dalla FDA progettato da Cardiac Designs. Questo cardiofrequenzimetro mobile consentirà ai pazienti di registrare il proprio ritmo cardiaco sempre e ovunque. Il dispositivo analizzerà automaticamente l'ECG per aritmie sintomatiche o asintomatiche per tutta la durata della loro vita purché sia ​​compatibile con il loro attuale "smartphone" o tablet. Questo è un monitor di proprietà del paziente.

L'ECG Check è il primo monitor ECG da banco approvato dalla FDA attualmente compatibile con gli smartphone approvati. Ciò consentirà ai pazienti di registrare, archiviare, trasferire e analizzare l'ECG a canale singolo in modalità wireless tramite l'app ECG Check e l'ECG Check Web Center. Le informazioni verranno caricate su un server protetto tramite Cardiac Designs.

PROGETTO:

DECAAF II è uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico su pazienti con FA persistente e presenza di fibrosi atriale. Dopo aver acconsentito a partecipare allo studio, il soggetto verrà sottoposto a una scansione DE-MRI per valutare l'estensione della fibrosi atriale. I pazienti autorizzati saranno randomizzati in uno dei due gruppi di studio per ricevere l'ablazione PVI convenzionale (Gruppo 1) o PVI + ablazione guidata dalla fibrosi (Gruppo 2). Nel gruppo 1, l'ablazione PVI verrà eseguita come raccomandato dalla dichiarazione di consenso della Heart Rhythm Society (HRS) e i medici saranno all'oscuro dei risultati della fibrosi MRI pre-ablazione. Nel gruppo 2, i medici riceveranno la scansione DE-MRI prima della procedura di ablazione e completeranno l'isolamento PV convenzionale e prenderanno di mira la fibrosi atriale sinistra rilevata dalla risonanza magnetica durante la procedura di ablazione.

Una volta randomizzato, il periodo di follow-up per ciascun paziente si estenderà per 18 mesi dopo la procedura di ablazione del paziente o fino a una data di censura amministrativa comune 12 mesi dopo la procedura di ablazione dell'ultimo soggetto randomizzato, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se un paziente randomizzato non viene sottoposto ad ablazione, il paziente verrà seguito per 18 mesi dalla data di randomizzazione del paziente o fino a 12 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Si tratta di uno studio guidato dagli eventi, in cui l'arruolamento e il follow-up dei pazienti continueranno fino a quando circa 517 soggetti randomizzati sperimenteranno l'endpoint primario della recidiva di AA. In base alle ipotesi descritte nella sezione di analisi, si prevede che 888 soggetti saranno randomizzati, di cui 444 assegnati al Gruppo 1 e 444 assegnati al Gruppo 2. Il numero effettivo arruolato e la durata del periodo di follow-up saranno adeguati secondo necessità per raggiungere i 517 eventi richiesti.

PROCEDURE DI STUDIO

Il personale del Centro clinico di reclutamento si avvicinerà a tutti i pazienti potenzialmente idonei a partecipare allo studio. Le caratteristiche anonime di coloro che si rifiutano di partecipare saranno raccolte per accertare se vi sia un bias di selezione che limiterebbe l'applicabilità dei risultati.

Consenso Se il paziente ha soddisfatto i criteri di ammissibilità, lo sperimentatore del Centro clinico o il personale dello studio delegato si avvicinerà al paziente per spiegare lo studio e ottenere il consenso informato dal soggetto a partecipare. Lo sperimentatore o il personale designato fornirà una spiegazione delle procedure dello studio dei benefici e dei rischi, dei costi e del compenso coinvolti nello studio. Ai partecipanti verrà concesso tempo sufficiente per leggere il modulo di consenso e l'individuo che ottiene il consenso informato risponderà a qualsiasi domanda posta dal partecipante.

Protocollo di imaging Tutti i pazienti saranno sottoposti a DE-MRI entro 30 giorni prima della procedura di ablazione utilizzando il protocollo Marrek DE-MRI (sequenza MRI e software di elaborazione delle immagini). Lo scopo della risonanza magnetica iniziale è quantificare il grado di rimodellamento strutturale atriale o fibrosi prima dell'ablazione. Se un paziente ha una frequenza cardiaca ≥ 90 battiti al minuto, verrà premedicato con un beta-bloccante prima della risonanza magnetica per ottenere immagini ottimali. Le immagini verranno inviate a Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) e verranno esaminate per verificarne la qualità da tecnici qualificati utilizzando un protocollo standard. Le immagini che non soddisfano gli standard di qualità non verranno ulteriormente elaborate. Il medico del sito può scegliere di ripetere la scansione MRI e inviarla nuovamente per la valutazione. Se l'immagine soddisfa gli standard di qualità e può essere elaborata, Marrek verificherà che il soggetto presenti una percentuale di fibrosi atriale (non limitata alla fibrosi in stadio avanzato). Le fasi Utah 1-4 verranno utilizzate per classificare i pazienti in base alla percentuale di fibrosi. I soggetti per i quali le immagini vengono valutate con successo e valutate per la fibrosi saranno randomizzati. Dopo l'ablazione, le DE-MRI saranno ottenute al follow-up di 90 giorni per rilevare e quantificare la formazione di cicatrici correlate all'ablazione.

Randomizzazione Dopo che le immagini sono state elaborate e classificate per la fibrosi, il personale del Data Coordinating Center (DCC) completerà le procedure di randomizzazione utilizzando un servizio di randomizzazione basato sul web. La randomizzazione sarà stratificata per Centro clinico e per Stadio Utah (con due strati dello stadio Utah definiti dagli stadi Utah I - II e Utah stadi III - IV). Per i soggetti randomizzati al braccio di ablazione guidata dalla fibrosi (Gruppo 2), DCC metterà a disposizione dello sperimentatore presso il Centro clinico le immagini elaborate per l'uso durante le procedure di ablazione. Le immagini di fibrosi elaborate di soggetti randomizzati nel gruppo di ablazione PVI (Gruppo 1) non saranno rese disponibili ai medici o al personale del centro. Tutte le immagini verranno conservate presso il sito di Marrek per l'archiviazione e la successiva analisi. Gli investigatori clinici programmeranno le procedure di ablazione entro circa 30 giorni dal completamento dell'imaging.

L'esito dello studio è formalmente definito da almeno due tracciati ECG validi consecutivi che indicano un'aritmia atriale (AA) (fibrillazione atriale, flutter atriale o tachicardia atriale). Entrambi i tracciati devono essere completati dopo il periodo di attesa di 90 giorni. I due tracciati consecutivi che dimostrano un'aritmia atriale devono essere registrati a distanza di 6 ore e 7 giorni l'uno dall'altro. Se un tracciato di controllo ECG dimostra un attacco non autoterminante di aritmia atriale (AA), i sistemi DCC invieranno una notifica al Centro clinico indicando che è stata osservata un'aritmia atriale. Se anche una seconda lettura di controllo ECG consecutiva dimostra un'aritmia atriale 6 ore o fino a 7 giorni dopo la prima registrazione, il sistema DCC avviserà nuovamente il Centro clinico. Nei casi in cui un ECG a 12 derivazioni, ottenuto per motivi clinici o di altro tipo, dimostri prima un'aritmia atriale, anche una lettura successiva, consecutiva e valida dell'ECG confermerà il raggiungimento dell'esito dello studio. I dati dell'ECG a 12 derivazioni saranno trasmessi al DCC per l'inclusione nel database dello studio. Questo ECG non verrà trasmesso alla sede centrale per la revisione; piuttosto qualsiasi derivazione a 12 derivazioni ottenuta in associazione con un risultato dello studio sarà letta da un esperto indipendente per verificare la presenza di AA. Questo esperto sarà cieco per studiare il braccio. Nel possibile scenario in cui viene eseguita una seconda ablazione dopo il periodo di blanking di 90 giorni, ma non vi è alcuna recidiva dimostrata da nessuna delle misurazioni ECG (12 derivazioni o controllo ECG), la recidiva AA verrà dedotta e assegnata alla data della seconda ablazione .

Dispositivi utilizzati in questo studio In questo studio verranno utilizzati 3 diversi dispositivi approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La prima è un'applicazione ECG portatile che trasmette l'ECG. Questo dispositivo è stato approvato per la trasmissione di informazioni ECG. La seconda è un'applicazione software per la visualizzazione e la post-elaborazione di MRI cardiovascolari per ottenere la quantificazione e la visualizzazione dell'enhancement atriale sinistro su un modello 3D, che è stato precedentemente approvato per questa indicazione. Infine, i cateteri per ablazione utilizzati per il trattamento della fibrillazione atriale vengono utilizzati secondo le modalità approvate. Sebbene questo studio sarà il primo a utilizzare tutti e 3 i dispositivi insieme, questo uso non richiede un nuovo IDE poiché questo utilizzo composito rientra nelle attuali approvazioni per ciascun dispositivo per le loro indicazioni approvate.

Endpoint dello studio L'endpoint primario dello studio è la ricorrenza dell'aritmia atriale post-ablazione, definita come un attacco non autoterminante di fibrillazione atriale, flutter atriale o tachicardia atriale dimostrata da almeno due tracciati ECG validi consecutivi che si verificano entro 6 ore fino a un massimo di 7 giorni l'uno dall'altro dopo il periodo di blanking post-ablazione di 90 giorni. L'endpoint primario sarà determinato dai tracciati del dispositivo mobile ECG Check o da un ECG a 12 derivazioni ottenuto clinicamente che indica un'aritmia atriale persistente. L'opzione ECG a 12 derivazioni ottenuta clinicamente verrà utilizzata se il soggetto non desidera o non è in grado di continuare a utilizzare il dispositivo di controllo ECG. È difficile prevedere se la popolazione interessata avrà difficoltà tecniche o problemi di accessibilità nell'uso quotidiano di dispositivi smartphone e tablet; l'opzione ECG a 12 derivazioni è pensata per offrire un'opzione per coloro che non possono continuare a utilizzare il dispositivo. Se un soggetto viene sottoposto a una seconda procedura di ablazione durante il periodo di studio (dopo il periodo di blanking di 90 giorni) ma non presenta un'aritmia atriale documentata con i metodi descritti in precedenza, anche l'ablazione costituirà un punto finale dello studio. Le ablazioni che si verificano entro il periodo di blanking di 90 giorni non verranno conteggiate come risultato.

Iscrizione al progetto e sequenza temporale del follow-up: si tratterà di uno studio di 3 anni con circa 9 mesi assegnati per lo sviluppo di materiali, le approvazioni dell'Institutional Review Board (IRB), le attività di avvio e l'arruolamento progressivo dei pazienti, circa 12 mesi per il follow-up dopo il l'ultimo paziente è randomizzato e 6 mesi per le attività di chiusura e la preparazione del manoscritto. Il nostro successo con DECAAF ei criteri di inclusione di base evidenziano la fattibilità di questo progetto da completare entro 3 anni. Inoltre, molti di questi Centri Clinici hanno partecipato al DECAAF e hanno presentato un reclutamento di successo.

ANALISI STATISTICA E POTENZA

Popolazioni di analisi Popolazione dello studio randomizzato La popolazione dello studio randomizzato è composta da tutti i pazienti randomizzati, indipendentemente dal fatto che il paziente riceva una procedura di ablazione o rimanga nello studio al termine del periodo di blanking.

Popolazione di sicurezza. La popolazione di sicurezza è costituita da tutti i pazienti randomizzati che ricevono una procedura di ablazione.

Popolazione intent-to-treat modificata. La popolazione intent-to-treat modificata è costituita da tutti i pazienti randomizzati che rimangono in follow-up alla chiusura del periodo di blanking di 90 giorni, indipendentemente dal fatto che l'ablazione sia stata effettivamente eseguita o meno.

Salvo diversa indicazione, tutte le analisi statistiche degli esiti di efficacia saranno eseguite nella popolazione intent-to-treat modificata e tutte le analisi degli esiti di sicurezza saranno condotte nella popolazione di sicurezza.

Analisi descrittive delle caratteristiche al basale Saranno forniti riepiloghi descrittivi delle caratteristiche cliniche e demografiche al basale assegnando il trattamento randomizzato per a) la popolazione dello studio randomizzato, b) la popolazione di sicurezza ec) la popolazione intent-to-treat modificata. Le caratteristiche di base saranno anche riassunte per gruppo randomizzato nella popolazione intent-to-treat modificata per ciascuna regione (Nord America, Europa, Asia) e per ciascun centro clinico. Nel caso in cui vengano rilevati squilibri sostanziali in particolari fattori tra i gruppi di trattamento randomizzati, verranno eseguite analisi di sensibilità dopo aver aggiunto questi fattori come covariate alle analisi di regressione di Cox descritte nella sezione Analisi primaria di seguito.

Analisi primaria della recidiva dell'aritmia atriale L'analisi primaria dell'efficacia sarà eseguita nella popolazione intent-to-treat modificata utilizzando un test log-rank stratificato per confrontare il tempo alla prima recidiva dell'aritmia atriale dopo il periodo di blanking tra i gruppi di trattamento randomizzati. Il log rank test sarà stratificato per Utah Stage (strati separati per le fasi Utah I, II, III e IV) e regione (Stati Uniti/Asia/Canada ed Europa). Il follow-up sarà censurato in caso di perdita per follow-up o morte. L'analisi primaria verrà eseguita con un livello di significatività a due code (alfa) di 0,05.

Verrà eseguita un'analisi di regressione del rischio proporzionale di Cox associata con gli stessi fattori di stratificazione per stimare il rapporto di rischio tra l'ablazione guidata dalla fibrosi e i gruppi di ablazione convenzionale con il suo intervallo di confidenza del 95%. La possibilità che l'hazard ratio per l'assegnazione del trattamento vari durante il periodo di follow-up (rischi non proporzionali) sarà studiata mediante grafici dei residui di Schoenfeld levigati ed eseguendo regressioni di Cox dipendenti dal tempo, inclusi i termini di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il tempo di follow-up. S1, S2]. Le curve di incidenza cumulativa per la prima recidiva di aritmia atriale e per la morte saranno costruite per gruppo randomizzato utilizzando un quadro di rischio competitivo [S3, S4].

Componenti della recidiva dell'aritmia atriale Le frequenze e le proporzioni dei pazienti che manifestano ciascuna delle tre componenti dell'esito dell'aritmia atriale primaria - 1) fibrillazione atriale, 2) flutter atriale e 3) tachicardia atriale - saranno tabulate per gruppo di trattamento. Come nell'analisi primaria, in queste analisi verranno conteggiati solo gli eventi che si verificano dopo la fine del periodo di blanking. Le analisi di regressione di Cox in cui la funzione di rischio al basale è stratificata per stadio e regione dello Utah saranno utilizzate per ottenere stime dei rapporti di rischio specifici per causa e degli intervalli di confidenza al 95% associati per confrontare le tre componenti dell'esito primario tra i gruppi di trattamento randomizzati. Le curve di incidenza cumulativa saranno costruite per ciascuna delle tre componenti e la morte in un quadro di rischio competitivo [S3, S4]. Le stesse analisi verranno eseguite anche per l'aritmia atriale sintomatica e per l'aritmia atriale sintomatica che richiede trattamento. Poiché le analisi dei componenti dell'endpoint primario sono esplicative, non verrà eseguito alcun aggiustamento per confronti multipli.

Analisi dei sottogruppi di recidiva dell'aritmia atriale Verranno utilizzati test log-rank stratificati e regressioni di Cox simili a quelli descritti per l'analisi primaria per confrontare l'ablazione guidata dalla fibrosi e gli interventi convenzionali in sottogruppi definiti dalla fibrosi al basale ≤ o > 20%. Il log-rank test e la regressione di Cox nel sottogruppo di fibrosi ≤ 20% saranno stratificati per Utah Stages I e II, mentre le analisi del sottogruppo di fibrosi > 20% saranno stratificate per Utah Stages III e IV. Queste analisi saranno ripetute per le tre componenti dell'outcome primario.

Analisi della recidiva dell'aritmia atriale all'interno del gruppo di trattamento Le curve di incidenza cumulative per la prima recidiva dell'aritmia atriale e per il decesso saranno costruite separatamente per gruppo randomizzato per ciascuna delle quattro fasi dello Utah al fine di stimare le proporzioni di soggetti che raggiungono questi eventi entro 1 anno e entro 18 mesi all'interno di ogni fase dello Utah. Saranno utilizzati modelli di regressione di Cox separati che utilizzano spline cubiche per la percentuale di fibrosi per correlare il rischio di recidiva dell'aritmia atriale alla percentuale di fibrosi pre-ablazione all'interno di ciascun gruppo randomizzato. Verranno eseguite regressioni di Cox simili con spline cubiche all'interno di ciascun gruppo randomizzato per correlare il rischio di recidiva dell'aritmia atriale alla percentuale di fibrosi coperta dalla procedura di ablazione.

Principale risultato secondario di efficacia La qualità della vita misurata dal Toronto Score sarà trattata come il principale risultato secondario di efficacia. Le principali analisi secondarie stimeranno l'effetto del trattamento sui punteggi medi di Toronto ai mesi 3, 12 e 18 secondo un modello a effetti misti in cui il punteggio di Toronto al basale, il mese della visita (trattato come una variabile categorica) e l'interazione tra il trattamento e il mese di visita sono inclusi come effetti fissi. Verrà utilizzato un modello di covarianza non strutturato per tenere conto della correlazione seriale nei punteggi di Toronto durante le visite di follow-up. Il contrasto principale per testare l'effetto del trattamento confronterà i punteggi Toronto medi aggiustati al mese 12 tra i gruppi di ablazione guidata e quelli di cura abituale. Un contrasto secondario confronterà i punteggi Toronto medi aggiustati ai mesi 3 e 12 tra l'ablazione guidata e i gruppi di cure abituali.

Ulteriori risultati di efficacia Saranno utilizzati anche test di rango logaritmico stratificati e regressioni di Cox associate per confrontare le occorrenze iniziali di a) un esito composito che include la recidiva di AA e la prescrizione di un farmaco antiaritmico, b) ictus, c) ricovero cardiovascolare, d) un'ablazione ripetuta, ed e) recidiva di AA dopo ablazione ripetuta tra i gruppi di trattamento randomizzati. L'analisi delle ablazioni ripetute valuterà il tempo dalla fine del periodo di blanking alla prima ablazione eseguita dopo la chiusura del periodo di blanking. L'analisi della recidiva di AA dopo ablazione ripetuta valuterà il tempo dalla fine del periodo di blanking alla prima recidiva di AA successiva alla prima ablazione ripetuta. Se il paziente ha una recidiva di AA dopo il periodo di blanking ma non ha una ripetizione dell'ablazione, l'esito di questa analisi sarà definito come la recidiva iniziale di AA dopo il periodo di blanking.

Verranno eseguite analisi degli effetti misti simili a quelle descritte per i punteggi di Toronto per confrontare i punteggi compositi fisici e mentali del San Francisco-36 (SF-36) tra il gruppo randomizzato ai mesi 3, 12 e 18, con enfasi primaria data a il confronto mese-12.

Le proporzioni di risposte positive alle 5 domande poste a settimane alterne relative a dolore toracico, mancanza di respiro, battito cardiaco, vertigini e sincope verranno visualizzate graficamente insieme agli intervalli di confidenza binomiali esatti associati al 95% per settimana di follow-up e gruppo di trattamento. Le proporzioni medie di risposte positive durante l'intero periodo di follow-up saranno confrontate tra il gruppo di ablazione mirato e il gruppo di cure abituali utilizzando equazioni di stima generalizzate con una matrice di covarianza dell'identità funzionante, con aggiustamento della covariata per le risposte di base [S5]. Lo stimatore sandwich di Huber sarà utilizzato per calcolare errori standard robusti per inferenze statistiche.

Il carico AA sarà stimato per ogni mese di follow-up per ciascun soggetto come media ponderata nel tempo della proporzione di letture di controllo ECG durante quel mese di follow-up che indicano la presenza di aritmia atriale. Verranno utilizzate equazioni di stima generalizzate con probabilità inversa stabilizzata di pesi di censura per tenere conto della perdita precoce al follow-up per confrontare queste proporzioni tra i gruppi di trattamento randomizzati.

Risultati di sicurezza L'esito primario composito di sicurezza è definito dal verificarsi di uno o più dei seguenti eventi durante il periodo di 1 settimana successivo alla procedura di ablazione: 1) ictus, 2) stenosi vascolare periferica, 3) sanguinamento, 4) insufficienza cardiaca e 5) Morte. Ulteriori esiti di sicurezza includono ciascuno dei singoli componenti del composito di sicurezza primario nonché il verificarsi di 6) perforazione cardiaca o 7) lesione esofagea entro 1 settimana dalla procedura di ablazione. Il composito di sicurezza primaria e gli altri risultati di sicurezza saranno confrontati tra i gruppi di trattamento randomizzati tra i pazienti nella popolazione di sicurezza utilizzando i test esatti di Fisher. Anche le distribuzioni della durata della procedura di ablazione e del tempo di fluoroscopia saranno riassunte per gruppo randomizzato.