Efficacité de l'ablation guidée par IRM avec rehaussement différé par rapport à l'ablation conventionnelle par cathéter de la fibrillation auriculaire (DECAAFII)

CONTEXTE ET INTRODUCTION :

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque la plus courante qui touche des millions de personnes aux États-Unis et dans le monde. Le traitement de la FA continue d'être un défi. Au cours des 15 dernières années, la procédure d'ablation de la FA par cathéter a été largement adoptée. Environ 50 % des patients traités par ablation par cathéter présentent un type persistant d'arythmie. Malheureusement, les résultats de l'ablation dans cette population ont été lamentables, non seulement en raison des faibles taux de réussite dans la suppression des arythmies, mais aussi du point de vue des coûts des soins de santé. En fait, le succès à long terme d'une telle procédure a été signalé comme étant aussi faible que 20 %, et les patients peuvent avoir besoin de plus de deux procédures d'ablation pour obtenir une suppression temporaire de l'arythmie. Le coût de l'ablation de la FA chez les patients Medicare suivis pendant un an après l'ablation s'est avéré être de 16 049 USD ± 12 536 USD si l'ablation a réussi contre 19 997 USD ± 13 958 en cas d'échec de l'ablation. Un problème majeur contribuant au faible succès de l'ablation par cathéter est l'absence d'un protocole pour sélectionner de manière appropriée les patients qui répondraient à ce traitement. Actuellement, les cardiologues fondent leur décision d'éliminer la FA persistante sur diverses comorbidités, un concept qui n'a pas fait ses preuves. Avec l'introduction de l'ablation de la FA comme option thérapeutique de première intention dans les récentes directives, un protocole de sélection meilleur et plus précis est nécessaire de toute urgence. Il existe une forte association entre la FA et la fibrose du tissu auriculaire. Récemment, une nouvelle modalité d'imagerie basée sur DE-MRI (Delayed-Enhancement MRI) a été démontrée pour révéler le degré de tissu auriculaire fibrotique chez les patients souffrant de FA. Lorsqu'elle est appliquée dans diverses études, y compris une étude multicentrique, l'étendue des changements auriculaires fibrotiques s'est avérée être le prédicteur indépendant le plus puissant d'un traitement réussi chez les patients subissant une ablation de la FA. De plus, dans l'étude observationnelle multicentrique DE-MRI Déterminant de l'ablation réussie par cathéter radiofréquence de la fibrillation auriculaire (DECAAF), le prédicteur indépendant le plus puissant d'un résultat positif était la surface de fibrose couverte par les lésions d'ablation. En fait, le nombre de veines pulmonaires encerclées, l'approche la plus couramment adoptée pour l'ablation de la FA aujourd'hui, n'a pas prédit le succès de l'ablation par cathéter.

L'utilisation d'appareils d'électrocardiographie ambulatoire (ECG) non invasifs, notamment des moniteurs Holter 24 à 48 heures et des moniteurs d'événements cardiaques sur 30 jours, a été largement utilisée pour la détection des anomalies du rythme cardiaque. La durée de l'évaluation du rythme est essentielle pour détecter les arythmies et les anomalies de conduction, car le nombre de diagnostics d'arythmie augmente avec la durée de la surveillance. La durée plus longue de la surveillance se fait au détriment du confort et de l'observance du patient. Les appareils précédemment approuvés par la FDA pour la surveillance de la norme de soins sont limités dans la durée de la surveillance. Dans de nombreux établissements, il est de rigueur de porter un moniteur d'événements cardiaques de 60 jours pour la détection et l'évaluation des arythmies cardiaques pendant la période de blanking post-ablation.

Le pourcentage de récidives asymptomatiques de FA augmente considérablement après ablation. Ainsi, des dispositifs post-opératoires sont nécessaires pour une surveillance étroite et la détection de la FA asymptomatique chez les patients en ablation. La conformité aux moniteurs d'événements cardiaques actuels peut être faible pour de nombreuses raisons. L'intolérance aux électrodes en raison d'éruptions cutanées, d'irritations et/ou de pannes, et la réticence à porter des appareils en continu sont des domaines connus de non-conformité.

Un niveau de surveillance plus élevé peut être fourni grâce à l'utilisation de nouvelles technologies ECG sans fil, en particulier le moniteur cardiaque mobile ECG Check approuvé par la FDA conçu par Cardiac Designs. Ce moniteur cardiaque mobile permettra aux patients d'enregistrer leur rythme cardiaque à tout moment et n'importe où. L'appareil analysera automatiquement l'ECG pour les arythmies symptomatiques ou asymptomatiques pendant toute la durée de leur vie tant qu'il est compatible avec leur "téléphone intelligent" ou leur tablette actuelle. Il s'agit d'un moniteur appartenant au patient.

L'ECG Check est le premier moniteur ECG en vente libre approuvé par la FDA qui est actuellement compatible avec les téléphones intelligents approuvés. Cela permettra aux patients d'enregistrer, de stocker, de transférer et d'analyser sans fil un ECG monocanal via l'application ECG Check et le centre Web ECG Check. Les informations seront téléchargées sur un serveur protégé via Cardiac Designs.

MOTIF:

DECAAF II est un essai prospectif, randomisé et multicentrique de patients atteints de FA persistante et de présence de fibrose auriculaire. Après avoir consenti à participer à l'étude, le sujet subira un examen DE-MRI pour évaluer l'étendue de la fibrose auriculaire. Les patients consentants seront randomisés dans l'un des deux groupes d'étude pour recevoir une ablation PVI conventionnelle (groupe 1) ou PVI + ablation guidée par la fibrose (groupe 2). Dans le groupe 1, l'ablation du PVI sera effectuée conformément aux recommandations de la déclaration de consensus de la Heart Rhythm Society (HRS) et les médecins ne seront pas informés des résultats de la fibrose IRM avant l'ablation. Dans le groupe 2, les médecins recevront l'examen DE-MRI avant la procédure d'ablation et termineront l'isolement PV conventionnel et cibleront la fibrose auriculaire gauche détectée par IRM pendant la procédure d'ablation.

Une fois randomisé, la période de suivi de chaque patient s'étendra sur 18 mois après la procédure d'ablation du patient ou jusqu'à une date de censure administrative commune 12 mois après la procédure d'ablation du dernier sujet randomisé, selon la première éventualité. Si un patient randomisé ne parvient pas à subir une ablation, le patient sera suivi pendant 18 mois à compter de la date de randomisation du patient ou jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient, selon la première éventualité.

Il s'agit d'un essai axé sur les événements, dans lequel le recrutement et le suivi des patients se poursuivront jusqu'à ce qu'environ 517 sujets randomisés connaissent le critère d'évaluation principal de la récidive de l'AA. Selon les hypothèses décrites dans la section analyse, il est prévu que 888 sujets seront randomisés, dont 444 affectés au groupe 1 et 444 affectés au groupe 2. Le nombre réel d'inscrits et la durée de la période de suivi seront ajustés si nécessaire. pour réaliser les 517 événements requis.

PROCÉDURES D'ÉTUDE

Le personnel du centre clinique de recrutement approchera tous les patients potentiellement éligibles pour participer à l'étude. Les caractéristiques anonymisées de ceux qui refusent de participer seront recueillies pour déterminer s'il existe un biais de sélection qui limiterait l'applicabilité des résultats.

Consentement Si le patient a satisfait aux critères d'éligibilité, l'investigateur du centre clinique ou le personnel délégué de l'étude approchera le patient pour expliquer l'étude et obtenir le consentement éclairé du sujet pour participer. L'investigateur ou le personnel désigné fournira une explication des procédures d'étude des avantages et des risques, ainsi que des coûts et de l'indemnisation liés à l'étude. Les participants auront suffisamment de temps pour lire le formulaire de consentement et la personne obtenant le consentement éclairé répondra à toutes les questions posées par le participant.

Protocole d'imagerie Tous les patients subiront une DE-MRI dans les 30 jours précédant la procédure d'ablation en utilisant le protocole Marrek DE-MRI (séquence IRM et logiciel de traitement d'image). Le but de l'IRM initiale est de quantifier le degré de remodelage structurel auriculaire ou de fibrose avant l'ablation. Si un patient a une fréquence cardiaque ≥ 90 battements par minute, il sera pré-médicamenté avec un bêta-bloquant avant l'IRM afin d'obtenir des images optimales. Les images seront envoyées à Marrek Inc., (Salt Lake City, UT) et seront examinées pour la qualité par des techniciens formés en utilisant un protocole standard. Les images qui ne répondent pas aux normes de qualité ne seront pas traitées ultérieurement. Le médecin du site peut choisir de répéter l'examen IRM et de le soumettre à nouveau pour évaluation. Si l'image répond aux normes de qualité et peut être traitée, alors Marrek vérifiera que le sujet présente une certaine proportion de fibrose auriculaire (non limitée à la fibrose à un stade avancé). Les étapes 1 à 4 de l'Utah seront utilisées pour classer les patients en fonction du pourcentage de fibrose. Les sujets pour lesquels les images sont évaluées avec succès et notés pour la fibrose seront randomisés. Après l'ablation, des DE-MRI seront obtenus au suivi de 90 jours pour détecter et quantifier la formation de cicatrices liées à l'ablation.

Randomisation Une fois les images traitées et notées pour la fibrose, le personnel du Centre de coordination des données (DCC) effectuera les procédures de randomisation à l'aide d'un service de randomisation en ligne. La randomisation sera stratifiée par centre clinique et par stade de l'Utah (avec deux strates de stade de l'Utah définies par les stades de l'Utah I - II et les stades de l'Utah III - IV). Pour les sujets qui sont randomisés dans le bras d'ablation guidée par la fibrose (groupe 2), DCC mettra les images traitées à la disposition de l'investigateur au centre clinique pour qu'elles les utilisent pendant les procédures d'ablation. Les images de fibrose traitées des sujets randomisés dans le groupe d'ablation PVI (groupe 1) ne seront pas mises à la disposition des cliniciens ou du personnel du site. Toutes les images seront conservées sur le site de Marrek pour stockage et analyse ultérieure. Les investigateurs cliniques planifieront les procédures d'ablation dans les 30 jours environ suivant la fin de l'imagerie.

Le résultat de l'étude est formellement défini par au moins deux tracés ECG consécutifs et valides indiquant une arythmie auriculaire (AA) (fibrillation auriculaire, flutter auriculaire ou tachycardie auriculaire). Les deux tracés doivent être terminés après la période de suppression de 90 jours. Les deux tracés consécutifs démontrant une arythmie atriale doivent être enregistrés entre 6 heures et 7 jours l'un de l'autre. Si un tracé de vérification ECG démontre un épisode non auto-terminé d'arythmie auriculaire (AA), les systèmes DCC enverront une notification au centre clinique indiquant qu'une arythmie auriculaire a été observée. Si une deuxième lecture ECG Check consécutive démontre également une arythmie auriculaire 6 heures ou jusqu'à 7 jours après le premier enregistrement, le système DCC notifiera à nouveau le centre clinique. Dans les cas où un ECG à 12 dérivations, obtenu pour des raisons cliniques ou autres, démontre d'abord une arythmie auriculaire, une lecture ECG ultérieure, consécutive et valide confirmera également que le résultat de l'étude a été atteint. Les données ECG à 12 dérivations seront transmises au DCC pour être incluses dans la base de données de l'étude. Cet ECG ne sera pas transmis à l'emplacement central pour examen ; au lieu de cela, tout 12 dérivations obtenu en association avec un résultat d'étude sera lu par un expert indépendant pour vérifier la présence d'AA. Cet expert sera aveuglé pour étudier le bras. Dans le scénario possible où une seconde ablation est effectuée après la période de blanking de 90 jours, mais qu'il n'y a pas de récidive démontrée par l'une ou l'autre des mesures ECG (12 dérivations ou contrôle ECG), la récurrence AA sera déduite et attribuée à la date de la seconde ablation .

Appareils utilisés dans cet essai Dans cet essai, 3 appareils différents approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis seront utilisés. Le premier est une application ECG portable qui transmet l'ECG. Cet appareil a été approuvé pour la transmission des informations ECG. Le second est une application logicielle de visualisation et de post-traitement des IRM cardiovasculaires pour obtenir la quantification et la visualisation du rehaussement auriculaire gauche sur un modèle 3D, préalablement approuvé pour cette indication. Enfin, les cathéters d'ablation utilisés pour le traitement de la fibrillation auriculaire sont utilisés de la manière approuvée. Bien que cet essai soit le premier à utiliser les 3 dispositifs ensemble, cette utilisation ne nécessite pas de nouvelle IDE car cette utilisation composite relève des approbations actuelles pour chaque dispositif pour leurs indications approuvées.

Critères d'évaluation de l'étude Le critère d'évaluation principal de l'étude est la récurrence de l'arythmie auriculaire après l'ablation, définie comme un épisode non auto-terminant de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire ou de tachycardie auriculaire démontré par au moins deux tracés ECG valides consécutifs survenant dans les 6 ans. heures jusqu'à un maximum de 7 jours d'intervalle après la période de blanking post-ablation de 90 jours. Le critère d'évaluation principal sera déterminé à partir des tracés de l'appareil mobile ECG Check ou d'un ECG à 12 dérivations obtenu cliniquement indiquant une arythmie auriculaire persistante. L'option ECG à 12 dérivations obtenue cliniquement sera utilisée si le sujet ne veut pas ou ne peut pas continuer à utiliser le dispositif de contrôle ECG. Il est difficile de prévoir si la population concernée aura des difficultés techniques ou des problèmes d'accessibilité lors de l'utilisation quotidienne des téléphones intelligents et des tablettes ; l'option ECG à 12 dérivations est conçue pour offrir une option aux personnes incapables de continuer à utiliser l'appareil. Si un sujet subit une deuxième procédure d'ablation pendant la période d'étude (après la période de blanking de 90 jours) mais n'a pas d'arythmie auriculaire documentée par les méthodes décrites précédemment, l'ablation constituera également un critère d'évaluation de l'étude. Les ablations survenant au cours de la période de blanking de 90 jours ne seront pas comptées comme un résultat.

Calendrier d'inscription et de suivi du projet: Il s'agira d'une étude de 3 ans avec environ 9 mois alloués pour le développement de matériel, les approbations du comité d'examen institutionnel (IRB), les activités de démarrage et l'inscription continue des patients, environ 12 mois pour le suivi après le dernier patient est randomisé et 6 mois pour les activités de clôture et la préparation du manuscrit. Notre succès avec DECAAF et les critères d'inclusion de base soulignent la faisabilité de ce projet à réaliser d'ici 3 ans. De plus, bon nombre de ces centres cliniques ont participé au DECAAF et ont présenté un recrutement réussi.

ANALYSE STATISTIQUE ET PUISSANCE

Populations d'analyse Population de l'étude randomisée La population de l'étude randomisée est constituée de tous les patients randomisés, que le patient reçoive une procédure d'ablation ou reste dans l'essai à la fin de la période de blanking.

Population de sécurité. La population de sécurité comprend tous les patients randomisés qui reçoivent une procédure d'ablation.

Population en intention de traiter modifiée. La population en intention de traiter modifiée comprend tous les patients randomisés qui restent en suivi à la fin de la période de blanking de 90 jours, que l'ablation ait été effectivement réalisée ou non.

Sauf indication contraire, toutes les analyses statistiques des résultats d'efficacité seront effectuées dans la population en intention de traiter modifiée et toutes les analyses des résultats de sécurité seront effectuées dans la population de sécurité.

Analyses descriptives des caractéristiques de base Des résumés descriptifs des caractéristiques cliniques et démographiques de base seront fournis par l'assignation de traitement randomisée pour a) la population d'étude randomisée, b) la population de sécurité et c) la population en intention de traiter modifiée. Les caractéristiques de base seront également résumées par groupe randomisé dans la population en intention de traiter modifiée pour chaque région (Amérique du Nord, Europe, Asie) et pour chaque centre clinique. Dans le cas où des déséquilibres substantiels dans des facteurs particuliers entre les groupes de traitement randomisés sont détectés, des analyses de sensibilité seront effectuées après avoir ajouté ces facteurs en tant que covariables aux analyses de régression de Cox décrites dans la section Analyse principale ci-dessous.

Analyse primaire de la récidive de l'arythmie auriculaire L'analyse primaire de l'efficacité sera effectuée dans la population en intention de traiter modifiée à l'aide d'un test de log-rank stratifié pour comparer le temps jusqu'à la première récidive de l'arythmie auriculaire après la période de blanking entre les groupes de traitement randomisés. Le test du log rank sera stratifié par stade de l'Utah (strates distinctes pour les stades I, II, III et IV de l'Utah) et par région (États-Unis/Asie/Canada et Europe). Le suivi sera censuré en cas de perte de suivi ou de décès. L'analyse principale sera effectuée avec un niveau de signification bilatéral (alpha) de 0,05.

Une analyse de régression des risques proportionnels de Cox associée avec les mêmes facteurs de stratification sera effectuée pour estimer le rapport de risque entre les groupes d'ablation guidée par la fibrose et d'ablation conventionnelle avec son intervalle de confiance à 95 %. La possibilité que le rapport de risque pour l'affectation du traitement varie au cours de la période de suivi (risques non proportionnels) sera étudiée par des tracés résiduels de Schoenfeld lissés et en effectuant des régressions de Cox dépendantes du temps, y compris les termes d'interaction entre l'affectation du traitement et la durée du suivi. S1, S2]. Les courbes d'incidence cumulées pour la première récidive d'arythmie atriale et pour le décès seront construites par groupe randomisé en utilisant un cadre de risque concurrent [S3, S4].

Composants de la récurrence de l'arythmie auriculaire Les fréquences et les proportions de patients présentant chacun des trois composants du résultat principal de l'arythmie auriculaire - 1) fibrillation auriculaire, 2) flutter auriculaire et 3) tachycardie auriculaire - seront tabulées par groupe de traitement. Comme dans l'analyse primaire, seuls les événements survenant après la fin de la période de suppression seront comptés dans ces analyses. Des analyses de régression de Cox dans lesquelles la fonction de risque de base est stratifiée par stade et région de l'Utah seront utilisées pour obtenir des estimations des rapports de risque par cause et des intervalles de confiance à 95 % associés pour comparer les trois composantes du résultat principal entre les groupes de traitement randomisés. Des courbes d'incidence cumulées seront construites pour chacune des trois composantes et le décès dans un cadre de risque concurrent [S3, S4]. Les mêmes analyses seront également effectuées pour les arythmies auriculaires symptomatiques et pour les arythmies auriculaires symptomatiques nécessitant un traitement. Étant donné que les analyses des composants du critère principal sont explicatives, aucun ajustement pour les comparaisons multiples ne sera effectué.

Analyses de sous-groupes de la récurrence de l'arythmie auriculaire Des tests de log-rank stratifiés et des régressions de Cox similaires à ceux décrits pour l'analyse principale seront utilisés pour comparer l'ablation guidée par la fibrose et les interventions conventionnelles dans des sous-groupes définis par une fibrose initiale ≤ ou > 20 %. Le test du log-rank et la régression de Cox dans le sous-groupe de fibrose ≤ 20 % seront stratifiés selon les stades I et II de l'Utah, tandis que les analyses du sous-groupe de fibrose > 20 % seront stratifiés selon les stades III et IV de l'Utah. Ces analyses seront répétées pour les trois composantes du critère de jugement principal.

Analyses intra-groupe de traitement de la récurrence de l'arythmie auriculaire Les courbes d'incidence cumulées pour la première récurrence de l'arythmie auriculaire et pour le décès seront construites par groupe randomisé séparément pour chacun des quatre stades de l'Utah afin d'estimer les proportions de sujets atteignant ces événements à 1 an et de 18 mois dans chaque étape de l'Utah. Des modèles de régression de Cox séparés utilisant des splines cubiques pour le pourcentage de fibrose seront utilisés pour relier le risque de récurrence de l'arythmie auriculaire au pourcentage de fibrose avant l'ablation dans chaque groupe randomisé. Des régressions de Cox similaires avec des splines cubiques seront effectuées dans chaque groupe randomisé pour relier le risque de récurrence de l'arythmie auriculaire au pourcentage de fibrose couvert par la procédure d'ablation.

Principal résultat d'efficacité secondaire La qualité de vie, telle que mesurée par le score de Toronto, sera traitée comme le principal résultat d'efficacité secondaire. Les principales analyses secondaires estimeront l'effet du traitement sur les scores moyens de Toronto aux mois 3, 12 et 18 selon un modèle à effets mixtes dans lequel le score initial de Toronto, le mois de visite (traité comme une variable catégorielle) et l'interaction entre le traitement et le mois de visite sont inclus comme effets fixes. Un modèle de covariance non structuré sera utilisé pour tenir compte de la corrélation en série dans les scores de Toronto lors des visites de suivi. Le contraste principal pour tester l'effet du traitement comparera les scores moyens ajustés de Toronto au mois 12 entre les groupes d'ablation guidée et de soins habituels. Un contraste secondaire comparera les scores moyens ajustés de Toronto aux mois 3 et 12 entre les groupes d'ablation guidée et de soins habituels.

Résultats d'efficacité supplémentaires Des tests de log-rank stratifiés et les régressions de Cox associées seront également utilisés pour comparer les occurrences initiales de a) un résultat composite comprenant la récurrence de l'AA et la prescription d'un médicament anti-arythmique, b) un accident vasculaire cérébral, c) une hospitalisation cardiovasculaire, d) une ablation répétée, et e) récidive d'AA suite à une ablation répétée entre les groupes de traitement randomisés. L'analyse des ablations répétées évaluera le temps entre la fin de la période de blanking et la première ablation effectuée après la fin de la période de blanking. L'analyse de la récidive AA après ablation répétée évaluera le temps entre la fin de la période de blanking et la première récurrence AA après la première ablation répétée. Si le patient a une récidive AA après la période de blanking mais n'a pas d'ablation répétée, le résultat de cette analyse sera défini comme la récurrence AA initiale après la période de blanking.

Des analyses d'effets mixtes similaires à celles décrites pour les scores de Toronto seront effectuées pour comparer les scores composites physiques et mentaux du San Francisco-36 (SF-36) entre le groupe randomisé aux mois 3, 12 et 18, l'accent étant mis principalement sur la comparaison mois-12.

Les proportions de réponses positives aux 5 questions posées toutes les deux semaines concernant les douleurs thoraciques, l'essoufflement, l'accélération du rythme cardiaque, les étourdissements et la syncope seront affichées graphiquement avec les intervalles de confiance binomiaux exacts à 95 % associés par semaine de suivi et groupe de traitement. Les proportions moyennes de réponses positives sur toute la période de suivi seront comparées entre le groupe d'ablation ciblé et le groupe de soins habituels à l'aide d'équations d'estimation généralisées avec une matrice de covariance d'identité de travail, avec ajustement des covariables pour les réponses de base [S5]. L'estimateur sandwich de Huber sera utilisé pour calculer les erreurs types robustes pour les inférences statistiques.

La charge AA sera estimée pour chaque mois de suivi pour chaque sujet sous la forme d'une moyenne pondérée dans le temps de la proportion de lectures de contrôle ECG au cours de ce mois de suivi qui indiquent la présence d'arythmie auriculaire. Des équations d'estimation généralisées avec une probabilité inverse stabilisée de poids de censure pour tenir compte de la perte de suivi précoce seront utilisées pour comparer ces proportions entre les groupes de traitement randomisés.

Résultats d'innocuité Le résultat composite d'innocuité principal est défini par la survenue d'un ou plusieurs des événements suivants au cours de la période d'une semaine suivant la procédure d'ablation : 1) accident vasculaire cérébral, 2) sténose vasculaire périphérique, 3) saignement, 4) insuffisance cardiaque et 5) décès. Les résultats de sécurité supplémentaires incluent chacun des composants individuels du composite de sécurité principal ainsi que la survenue de 6) perforation cardiaque ou 7) lésion œsophagienne dans la semaine suivant la procédure d'ablation. Le composite de sécurité principal et les autres résultats de sécurité seront comparés entre les groupes de traitement randomisés parmi les patients de la population de sécurité à l'aide de tests exacts de Fisher. Les distributions de la durée de la procédure d'ablation et du temps de fluoroscopie seront également résumées par groupe randomisé.