HIV感染者の結核症例発見のためのGeneXpert使用の精度、影響、および運用上の課題の評価 (XPRES)

背景：ボツワナでは、サハラ以南のアフリカの他の地域と同様に、抗レトロウイルス療法（ART）を受けている HIV 感染者の最も一般的な死因は、未診断の結核（TB）または病気の後期に診断された結核であると考えられています。まだARTに参加していない人も。 TB を早期に診断できない一般的な理由には、次のようなものがあります。 (2) 従来の診断方法による結核の診断の難しさ。

公衆衛生介入: GeneXpert プラットフォーム (Xpert) 用の Xpert MTB/RIF アッセイの最近の開発は、HIV 感染患者を管理する臨床医の結核診断能力に革命をもたらしました。 HIV に感染した成人では、Xpert の TB 診断感度 (82.4%) は塗抹顕微鏡検査 (44.6%) よりも優れていることが証明されています。 世界保健機関 (WHO) のガイドラインに沿って、ボツワナ保健省 (MOH) と米国疾病管理予防センター (CDC) は、2012 年 7 月に 22 の HIV に対応する 13 の Xpert デバイスを迅速に展開するプロジェクトを開始しました。ケアと治療の診療所を同時に評価を開始し、将来の全国規模の拡大に役立つ重要な運用研究の質問に答えます。 活動性結核の検出を改善する Xpert デバイスの影響を最大化するために、Xpert の展開に先立って結核スクリーニング手順を強化することにより、次のことを行いました。大人; (2) 訓練を受けた結核症例発見看護師を 22 施設すべてに配置する。 (3) 塗抹標本顕微鏡ベースおよび Xpert ベースの結核診断アルゴリズムの両方で医療施設の職員をトレーニングします。 これらの強化された結核スクリーニング手順と Xpert デバイスの展開の組み合わせは、この提案では「Xpert パッケージ」と呼ばれます。

主な評価目的: このプロジェクトの評価コンポーネントには、2 つの主な目的があります。(1) MOH が推奨する新しい Xpert ベースの肺結核診断アルゴリズム (すべての結核疑い者に対する喀痰サンプルの Xpert 検査と肺結核に対する胸部 X 線検査を含む) を評価すること。 Xpert 陰性結核疑い) は、培養陽性結核疾患の診断において、Xpert 以前の塗抹顕微鏡ベースのアルゴリズム (塗抹陰性結核疑いに対する塗抹顕微鏡および胸部 X 線) よりも感度が高くなります。 (2) 成人患者の ART の最初の 6 か月間の全死因死亡率に対する「Xpert パッケージ」全体の影響を評価すること。

最初の評価目的の理論的根拠: Xpert ベースの結核診断アルゴリズムは、Xpert 以前のアルゴリズムよりも感度と特異度の両方が高くなると予想されますが、ボツワナにおける顕微鏡ベースのアルゴリズムに対する Xpert の優位性はまだわかっていません。評価されました。

2 番目の評価目的の理論的根拠: ボツワナでは、抗レトロウイルス療法 (ART) を受けている HIV 感染者の最も一般的な死因は、未診断の結核または病気の後期に診断された結核であると考えられています。 Xpertパッケージは、すべての患者が結核のスクリーニングを受け、結核の疑いのある人が高感度の結核検査（Xpert）にアクセスできるようにすることで、結核関連の死亡率をおそらく減らすことができます。 2012 年にボツワナでステッピング ウェッジ試験が開始されて以来、アフリカで行われた 2 つの別個の関連する無作為化試験、TB-NEAT 試験と XTEND 試験では、結核の症状のある患者に対する Xpert の使用と結核の死亡率。 ただし、これらの両方の試験の制限は、Xpert が早期の ART 死亡率を低下させることができるかどうかという問題が決定的に答えられていないことを意味します。

設計: Xpert パッケージは、22 の研究クリニックに登録する患者に有益な効果をもたらすことが期待されるため、段階的なウェッジ設計を使用した Xpert デバイスの段階的な展開が選択されました。 Xpert デバイスの展開に先立って、22 施設すべてが強化された結核スクリーニング手順を同時に開始しました。 その後、13 台の Xpert デバイスが 9 か月にわたって段階的にアクティブ化され、1 か月あたり 1 つまたは 2 つの Xpert デバイスがアクティブ化され、Xpert デバイスのロールアウトの順序がランダムに割り当てられました。

このステップウェッジ デザインには、3 つのコホートの登録が含まれます。

1. 見込みコホート A (Xpert デバイスのロールアウト前に登録済み): 研究開始後 (2012 年 7 月 31 日)、Xpert デバイスのロールアウト前に 22 の HIV クリニックの 1 つに初めて参加したすべての患者が、このコホートに適格でした。
2. 見込みコホート B (Xpert デバイスのロールアウト後に登録): Xpert デバイスのロールアウト後に初めて 22 の HIV クリニックの 1 つに通うすべての患者が、このコホートに適格でした。
3. レトロスペクティブ コホート: 22 の HIV クリニックの 1 つで、研究開始前の 24 か月間に初めて ART を開始したすべての患者。

最初の一次調査の質問に答えるために、前向きコホート A における Xpert TB 診断アルゴリズム前の感度を、前向きコホート B における Xpert アルゴリズム後の感度と比較します。

研究の 2 番目の主な質問に答えるために、研究者は、レトロスペクティブ コホートの ART 登録者の 6 か月の ART 死亡率と、前向きコホート B の 6 か月の ART 死亡率を比較します。

最初の主なスタディの質問に答える検出力: SAS バージョン 9.2 の 2 つの比率と Proc Power 機能を比較するための Fisher の正確な検定のサンプル サイズ式。 ソフトウェア、研究力を推定するために使用されました。 クラスター内の相関関係を考慮して、予想される設計効果に合わせて電力推定値を調整しました。 設計効果の計算では、0.05 のクラス内相関が想定されました。 予想される登録者数は 6,136 人 (Xpert 導入前 1,878 人、Xpert 導入後 4,258 人) と予想されるため、培養陽性の結核有病率を仮定すると、Xpert 導入前と Xpert 導入後の TB 診断感度を検出する検出力が 80% を超えると推定されます。 Xpert前の感度が52.5％以下でXpert後の感度が82.5％以上の場合、将来のコホート登録者の間で4％。

2 番目のプライマリ スタディの質問に答える力: 2015 年 8 月の時点で、10,131 の ART 患者の医療記録がレトロスペクティブ コホートのために抽出されました。 公開された文献では、Xpert 6 か月前の ART 死亡率は 100 人年 (PY) あたり約 15 であることが示唆されています。 ステップウェッジ試験と予想される研究サンプルサイズに適応した公開されたクラスター無作為化試験（CRT）の検出力式を使用すると、研究はコホートRとBの間の50％の6か月の全原因ART死亡率の差を検出する検出力が80％を超えています。コホート R 死亡率は≧6/100 PY であり、コホート R 死亡率が≧13/100 PY の場合は 40%。

手順: 22 の医療施設すべてが、トレーニングの前に評価され、研究の実施を成功させるための潜在的な物流上の障害をトラブルシューティングしました。 研究手順に関与するすべての担当者は、研究開始前に訓練を受け、実施中は綿密に監督されました。 プロスペクティブ コホートに登録された患者は、HIV クリニックへの登録後 6 か月間、または結核治療が終了するまでのいずれか遅い方まで追跡されます。 レトロスペクティブコホートおよびプロスペクティブコホートにおけるART患者の追跡は、予約に遅れた、またはフォローアップに失敗した（最後の予定の予約を60日以上逃した）と記録されており、真の6か月のART死亡率の推定を容易にするために、国のガイドラインに従って実施されています。 .

タイムライン: 見込みコホートの登録は 2012 年 7 月に開始され、2014 年 3 月までに完了しました。 後ろ向きコホート登録は 2015 年 3 月までに完了しました。 患者のフォローアップとデータ入力は 2016 年 3 月に完了し、その時点で、最初の 2 つの主要な調査質問に答える分析が可能になります。