Evaluación de la precisión, el impacto y los desafíos operativos del uso de GeneXpert para la detección de casos de TB entre personas infectadas por el VIH (XPRES)

Antecedentes: en Botswana, como en el resto del África subsahariana, se cree que la tuberculosis (TB) no diagnosticada o la TB diagnosticada tarde en el curso de la enfermedad es la causa más común de muerte entre las personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) así como aquellos que aún no están en ART. Las razones comunes por las que no se diagnostica la TB de manera temprana incluyen: (1) falla en la detección adecuada de TB en pacientes infectados por el VIH; y (2) dificultad para diagnosticar TB con métodos de diagnóstico tradicionales.

Intervención de salud pública: El desarrollo reciente del ensayo Xpert MTB/RIF para la plataforma GeneXpert (Xpert) ha revolucionado la capacidad de diagnóstico de TB para los médicos que manejan pacientes infectados por el VIH. Entre los adultos infectados por el VIH, se ha demostrado que la sensibilidad diagnóstica de TB de Xpert (82,4 %) es superior a la de la microscopía de frotis (44,6 %). De acuerdo con las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud (MOH) de Botswana y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos iniciaron un proyecto en julio de 2012 para implementar rápidamente 13 dispositivos Xpert en servicio de 22 VIH clínicas de atención y tratamiento al mismo tiempo que inician una evaluación para responder importantes preguntas de investigación operativa que pueden informar la futura ampliación nacional. Para maximizar el impacto del dispositivo Xpert en la mejora de la detección de TB activa, el lanzamiento de Xpert fue precedido por el fortalecimiento de los procedimientos de detección de TB al: (1) garantizar que las 22 clínicas de atención y tratamiento del VIH adoptaran la detección de TB de cuatro síntomas recomendada por la OMS para adultos; (2) ubicar enfermeras capacitadas en detección de casos de TB en las 22 instalaciones; y (3) capacitar al personal de los establecimientos de salud en algoritmos de diagnóstico de TB basados ​​en microscopía de frotis y Xpert. La combinación de estos procedimientos reforzados de detección de TB y la implementación del dispositivo Xpert se denomina "paquete Xpert" en esta propuesta.

Objetivos clave de la evaluación: El componente de evaluación de este proyecto tiene dos objetivos clave: (1) evaluar si el nuevo algoritmo de diagnóstico de TB pulmonar basado en Xpert recomendado por el Ministerio de Salud (incluida la prueba Xpert de muestras de esputo para todos los sospechosos de TB y radiografía de tórax para sospechosos de TB Xpert negativo) es más sensible que el algoritmo basado en microscopía de frotis anterior a Xpert (microscopía de frotis y radiografía de tórax para sospechosos de TB con frotis negativo) para diagnosticar la enfermedad de TB con cultivo positivo; y (2) evaluar el impacto de todo el "paquete Xpert" en la mortalidad por todas las causas durante los primeros seis meses de TAR, entre pacientes adultos.

Justificación del primer objetivo de la evaluación: Aunque se espera que el algoritmo de diagnóstico de TB basado en Xpert sea más sensible y más específico que el algoritmo pre-Xpert, la superioridad del algoritmo Xpert sobre el algoritmo basado en microscopía en Botswana aún no se ha demostrado. sido evaluado.

Justificación del segundo objetivo de la evaluación: en Botswana, se cree que la TB no diagnosticada o la TB diagnosticada tarde en el curso de la enfermedad es la causa más común de muerte entre las personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR). El paquete Xpert posiblemente podría reducir la mortalidad relacionada con la TB al garantizar que todos los pacientes sean examinados para detectar TB y garantizar que los sospechosos de TB tengan acceso a una prueba de TB sensible (Xpert). Desde el comienzo de nuestro ensayo en cuña escalonada en Botswana en 2012, dos ensayos aleatorizados separados pero relacionados en África, el estudio TB-NEAT y el ensayo XTEND, no lograron demostrar una asociación entre el uso de Xpert para pacientes con síntomas de TB y reducción mortalidad por tuberculosis. Sin embargo, las limitaciones en estos dos ensayos significan que la cuestión de si Xpert puede reducir la mortalidad temprana por TAR no se ha respondido definitivamente.

Diseño: debido a que se espera que el paquete Xpert tenga un efecto beneficioso para los pacientes que se inscriben en las 22 clínicas del estudio, se eligió una implementación por etapas del dispositivo Xpert con un diseño de cuña escalonada. Antes de la implementación del dispositivo Xpert, las 22 instalaciones iniciaron los procedimientos de detección de TB intensificados simultáneamente. Posteriormente, se activaron 13 dispositivos Xpert de manera escalonada durante nueve meses con uno o dos dispositivos Xpert activados por mes y el orden de implementación del dispositivo Xpert asignado al azar.

Este diseño escalonado implicó la inscripción de tres cohortes:

1. Cohorte prospectiva A (inscritos antes de la implementación del dispositivo Xpert): Todos los pacientes que asistieron a una de las 22 clínicas de VIH por primera vez después del inicio del estudio (31 de julio de 2012), pero antes de la implementación del dispositivo Xpert, eran elegibles para esta cohorte.
2. Cohorte prospectiva B (inscritos después de la implementación del dispositivo Xpert): Todos los pacientes que asisten a una de las 22 clínicas de VIH por primera vez después de la implementación del dispositivo Xpert fueron elegibles para esta cohorte.
3. Cohorte retrospectiva: todos los pacientes que iniciaron TAR en una de las 22 clínicas de VIH por primera vez en los 24 meses anteriores al inicio del estudio.

Para responder a la primera pregunta principal del estudio, se comparará la sensibilidad del algoritmo de diagnóstico de TB anterior al Xpert en la cohorte prospectiva A con la sensibilidad del algoritmo posterior al Xpert en la cohorte prospectiva B.

Para responder a la segunda pregunta principal del estudio, los investigadores compararán las tasas de mortalidad por TAR a los 6 meses de los participantes en TAR en la cohorte retrospectiva con las tasas de mortalidad por TAR a los 6 meses en la cohorte prospectiva B.

Poder para responder a la primera pregunta del estudio principal: fórmula de tamaño de muestra de la prueba exacta de Fisher para comparar dos proporciones y características de Proc Power en la versión 9.2 de SAS. software, se utilizaron para estimar el poder del estudio. Las estimaciones de potencia se ajustaron por el efecto de diseño esperado para tener en cuenta la correlación intra-cluster. Para los cálculos del efecto del diseño, se supuso una correlación intraclase de 0,05. Con un tamaño de muestra anticipado de 6136 posibles inscritos (1878 pre-Xpert y 4258 post-Xpert), se estima que el estudio tiene un poder >80 % para detectar sensibilidades diagnósticas de TB antes y después de Xpert, suponiendo una prevalencia de TB con cultivo positivo del 4 % entre los prospectos inscritos en la cohorte, si la sensibilidad previa a Xpert es ≤52,5 % y la sensibilidad posterior a Xpert es ≥82,5 %.

Poder para responder a la segunda pregunta principal del estudio: hasta agosto de 2015, se habían resumido 10 131 registros médicos de pacientes de TAR para la cohorte retrospectiva. La literatura publicada sugiere que las tasas de mortalidad del TAR de 6 meses antes de Xpert deberían ser de alrededor de 15 por 100 años-persona (PY). Mediante el uso de fórmulas de potencia de ensayos aleatorizados por conglomerados (CRT) publicadas adaptadas para ensayos de cuña escalonada y tamaños de muestra de estudio previstos, el estudio tiene una potencia >80 % para detectar una diferencia en la mortalidad por TAR por todas las causas a los 6 meses entre las cohortes R y B del 50 % si la mortalidad de la cohorte R es ≥6/100 PY y del 40% si la mortalidad de la cohorte R es ≥13/100 PY.

Procedimientos: Los 22 establecimientos de salud fueron evaluados antes de la capacitación para solucionar posibles obstáculos logísticos para la implementación exitosa del estudio. Todo el personal involucrado en los procedimientos del estudio recibió capacitación antes del inicio del estudio y fue supervisado de cerca durante la implementación. Los pacientes inscritos en las cohortes prospectivas están siendo seguidos durante seis meses después de la inscripción en la clínica del VIH o hasta el final del tratamiento de la TB, lo que ocurra más tarde. El rastreo de pacientes de TAR en cohortes retrospectivas y prospectivas, que se documentaron como retrasados ​​para las citas o perdidos durante el seguimiento (faltaron a la última cita programada por > 60 días) se realizó de acuerdo con las pautas nacionales para facilitar la estimación de la verdadera mortalidad por TAR a los 6 meses. .

Cronología: la inscripción de la cohorte prospectiva comenzó en julio de 2012 y se completó en marzo de 2014. La inscripción de la cohorte retrospectiva se completó en marzo de 2015. El seguimiento de los pacientes y la entrada de datos se completarán en marzo de 2016, momento en el que será posible el análisis para responder a las dos primeras preguntas principales del estudio.