GeneXpertin käytön tarkkuuden, vaikutuksen ja toiminnallisten haasteiden arviointi tuberkuloositapausten löytämiseksi HIV-tartunnan saaneista henkilöistä (XPRES)

Taustaa: Botswanassa, kuten muualla Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, diagnosoimattoman tuberkuloosin (TB) tai taudin myöhään diagnosoidun tuberkuloosin uskotaan olevan yleisin kuolinsyy HIV-tartunnan saaneilla, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (ART). sekä ne, jotka eivät vielä ole ART:ssa. Yleisiä syitä epäonnistumiseen tuberkuloosin varhaisessa diagnosoinnissa ovat: (1) epäonnistuminen HIV-infektoituneiden potilaiden asianmukaisessa seulonnassa tuberkuloosin varalta; ja (2) vaikeus diagnosoida tuberkuloosi perinteisillä diagnostisilla menetelmillä.

Kansanterveystoimet: Xpert MTB/RIF -määrityksen äskettäinen kehitys GeneXpert-alustaan ​​(Xpert) on mullistanut TB-diagnostiikkavalmiuden HIV-tartunnan saaneita potilaita hoitavissa kliinikoissa. HIV-tartunnan saaneiden aikuisten joukossa Xpertin (82,4 %) tuberkuloosin diagnostisen herkkyyden on osoitettu olevan parempi kuin sivelymikroskoopin (44,6 %). Maailman terveysjärjestön (WHO) ohjeiden mukaisesti Botswanan terveysministeriö (MOH) ja Yhdysvaltojen tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC) käynnistivät heinäkuussa 2012 hankkeen 13 Xpert-laitteen nopeaa käyttöönottoa varten 22 HIV:n käyttöön. hoito- ja hoitoklinikoilla ja käynnistää samanaikaisesti arvioinnin, joka vastaa tärkeisiin operatiivisiin tutkimuskysymyksiin, jotka voivat olla hyödyllisiä tulevaisuuden kansallisessa mittakaavassa. Maksimoidakseen Xpert-laitteen vaikutuksen aktiivisen tuberkuloosin havaitsemisen parantamiseen, Xpertin käyttöönottoa edelsi tuberkuloosin seulontamenetelmien vahvistaminen: (1) varmistamalla, että 22 HIV:n hoito- ja hoitoklinikkaa ottavat käyttöön WHO:n suositteleman neljän oireen tuberkuloosin seulonnan. aikuiset; (2) koulutettujen tuberkuloositapausten löytävien sairaanhoitajien sijoittaminen kaikkiin 22 laitokseen; ja (3) terveydenhuollon henkilöstön kouluttaminen sekä smear-mikroskooppiin että Xpert-pohjaisiin tuberkuloosin diagnostiikkaalgoritmeihin. Näiden vahvistettujen tuberkuloosin seulontamenettelyjen ja Xpert-laitteen käyttöönoton yhdistelmää kutsutaan tässä ehdotuksessa "Xpert-paketiksi".

Tärkeimmät arviointitavoitteet: Tämän projektin arviointiosalla on kaksi päätavoitetta: (1) arvioida, onko uusi MOH:n suosittelema Xpert-pohjainen keuhkotuberkuloosidiagnostiikkaalgoritmi (mukaan lukien yskösnäytteiden Xpert-testaus kaikille tuberkuloosiepäillyille ja keuhkojen röntgenkuvaus). Xpert-negatiiviset TB-epäillyt) on herkempi kuin Xpertiä edeltävä näytteenottomikroskooppipohjainen algoritmi (smear-negatiivisille tuberkuloosiepäillyille rintakehän röntgenkuvaus) viljelypositiivisen tuberkuloosisairauden diagnosoinnissa; ja (2) arvioida koko "Xpert-paketin" vaikutusta kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen ART-hoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana aikuispotilailla.

Ensimmäisen arviointitavoitteen perustelut: Vaikka odotetaan, että Xpert-pohjainen TB-diagnostiikkaalgoritmi on sekä herkempi että tarkempi kuin pre-Xpert-algoritmi, Xpert:n paremmuus Botswanassa ei ole vielä mikroskooppipohjaiseen algoritmiin verrattuna. on arvioitu.

Toisen arviointitavoitteen perustelut: Botswanassa diagnosoimattoman tuberkuloosin tai taudin myöhään diagnosoidun tuberkuloosin uskotaan olevan yleisin kuolinsyy HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden keskuudessa, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (ART). Xpert-paketti voisi mahdollisesti vähentää tuberkuloosiin liittyvää kuolleisuutta varmistamalla, että kaikki potilaat tutkitaan tuberkuloosin varalta ja varmistamalla, että tuberkuloosiepäillyillä on mahdollisuus tehdä herkkä tuberkuloositesti (Xpert). Sen jälkeen kun Botswana-asteittainen kiilatutkimuksemme aloitettiin vuonna 2012, kaksi erillistä mutta toisiinsa liittyvää satunnaistettua tutkimusta Afrikassa, TB-NEAT-tutkimus ja XTEND-tutkimus, eivät ole osoittaneet yhteyttä Xpertin käytön välillä tuberkuloosin oireita sairastavilla potilailla ja vähentyneen taudin välillä. TB-kuolleisuus. Molempien tutkimusten rajoitukset tarkoittavat kuitenkin sitä, että kysymykseen siitä, voiko Xpert vähentää varhaista ART-kuolleisuutta, ei ole saatu lopullista vastausta.

Suunnittelu: Koska Xpert-paketilla odotetaan olevan myönteinen vaikutus potilaisiin, jotka ilmoittautuvat 22 tutkimusklinikalle, valittiin Xpert-laitteen vaiheittainen käyttöönotto portaallisen kiilarakenteen avulla. Ennen Xpert-laitteiden käyttöönottoa kaikki 22 laitosta aloittivat tehostetut tuberkuloosiseulontamenettelyt samanaikaisesti. Myöhemmin 13 Xpert-laitetta aktivoitiin vaiheittain yhdeksän kuukauden aikana joko yhdellä tai kahdella Xpert-laitteella aktivoituna kuukaudessa ja Xpert-laitteiden käyttöönoton järjestys määritettiin satunnaisesti.

Tämä askel-kiilasuunnittelu sisälsi kolmen kohortin ilmoittautumisen:

1. Tuleva kohortti A (ilmoittautunut ennen Xpert-laitteen käyttöönottoa): Kaikki potilaat, jotka osallistuivat johonkin 22 HIV-klinikasta ensimmäistä kertaa tutkimuksen alkamisen jälkeen (31. heinäkuuta 2012), mutta ennen Xpert-laitteen käyttöönottoa, olivat oikeutettuja tähän kohorttiin.
2. Tuleva kohortti B (ilmoittautunut Xpert-laitteen käyttöönoton jälkeen): Kaikki potilaat, jotka käyvät jollakin 22 HIV-klinikalla ensimmäistä kertaa Xpert-laitteen käyttöönoton jälkeen, olivat oikeutettuja tähän kohorttiin.
3. Retrospektiivinen kohortti: Kaikki potilaat, jotka aloittivat ART:n jossakin 22 HIV-klinikasta ensimmäistä kertaa 24 kuukauden aikana ennen tutkimuksen aloittamista.

Ensimmäiseen ensisijaiseen tutkimuskysymykseen vastaamiseksi Xpert TB -diagnostiikkaalgoritmin herkkyyttä tulevassa kohortissa A verrataan Xpert-algoritmin jälkeiseen herkkyyteen tulevassa kohortissa B.

Vastatakseen toiseen ensisijaiseen tutkimuskysymykseen tutkijat vertaavat retrospektiivisen kohortin ART-kuolleisuuslukuja kuuden kuukauden ART-kuolleisuuslukuihin tulevan kohortin B ART-kuolleisuuslukuihin.

Power to Answer First Primary Study Question: Fisher's Exact Test -näytteen kokokaava kahden mittasuhteen ja Proc Power -ominaisuuksien vertailuun SAS-versiossa 9.2. ohjelmistoja käytettiin arvioimaan tutkimustehoa. Tehoarvioita korjattiin odotetun suunnitteluvaikutuksen mukaan klusterin sisäisen korrelaation huomioon ottamiseksi. Suunnitteluvaikutuslaskelmissa oletettiin luokan sisäiseksi korrelaatioksi 0,05. Tutkimuksen arvioitu otoskoko on 6 136 potentiaalista osallistujaa (1 878 ennen Xpertiä ja 4 258 Xpertin jälkeen), joten tutkimuksessa arvioidaan olevan > 80 % kyky havaita tuberkuloosin diagnostiset herkkyydet ennen Xpertin jälkeistä verrattuna, olettaen, että tuberkuloosin esiintyvyys on viljelypositiivinen. 4 % mahdollisista kohorttiin ilmoittautuneista, jos herkkyys ennen Xpertiä on ≤52,5 % ja Xpertin jälkeinen herkkyys on ≥82,5 %.

Valta vastata toiseen ensisijaiseen tutkimuksen kysymykseen: Elokuuhun 2015 mennessä 10 131 ART-potilaan sairauskertomusta oli otettu retrospektiivisen kohortin osalta. Julkaistu kirjallisuus ehdottaa, että ennen Xpertiä 6 kuukauden ART-kuolleisuuden tulisi olla noin 15 per 100 henkilövuotta (PY). Käyttämällä julkaistuja klusterisatunnaistettujen kokeiden (CRT) tehokaavoja, jotka on mukautettu porrastettuihin kiilakokeisiin ja odotettavissa oleviin tutkimusotoskokoihin, tutkimuksessa on > 80 %:n teho havaita 50 %:n ero kuuden kuukauden ART-kuolleisuudessa kohortien R ja B välillä. kohortin R kuolleisuus on ≥6/100 PY ja 40 %, jos R-kohorttikuolleisuus on ≥13/100 PY.

Toimenpiteet: Kaikki 22 terveyskeskusta arvioitiin ennen koulutusta mahdollisten logististen esteiden vianmäärittämiseksi onnistuneelle tutkimuksen toteuttamiselle. Kaikki opintotoimiin osallistuvat henkilöt koulutettiin ennen opintojen alkamista ja heitä valvottiin tarkasti toteutuksen aikana. Mahdollisiin kohortteihin merkittyjä potilaita seurataan kuuden kuukauden ajan HIV-klinikalle ilmoittautumisen jälkeen tai tuberkuloosihoidon loppuun asti sen mukaan, kumpi on myöhempi. Sellaisten ART-potilaiden jäljitys retrospektiivisissä ja prospektiivisissa kohortteissa, joiden on dokumentoitu myöhästyneen vastaanotosta tai jotka ovat poissa seurannasta (viimeisestä sovitusta vastaanotosta yli 60 päivää), on suoritettu kansallisten ohjeiden mukaisesti todellisen 6 kuukauden ART-kuolleisuuden arvioinnin helpottamiseksi. .

Aikajana: Tuleva kohortti ilmoittautuminen alkoi heinäkuussa 2012 ja päättyi maaliskuussa 2014. Takautuva kohortin ilmoittautuminen saatiin päätökseen maaliskuuhun 2015 mennessä. Potilaiden seuranta ja tietojen syöttäminen valmistuu maaliskuussa 2016, jolloin analyysi vastaa kahteen ensimmäiseen tutkimuksen ensisijaiseen kysymykseen.