A GeneXpert alkalmazás pontosságának, hatásának és működési kihívásainak értékelése a HIV-fertőzöttek körében végzett tbc-esetek feltárására (XPRES)

Háttér: Botswanában, akárcsak a szubszaharai Afrika többi részén, a nem diagnosztizált tuberkulózist (TB) vagy a betegség késői szakaszában diagnosztizált tuberkulózist tartják a leggyakoribb haláloknak az antiretrovirális terápiában (ART) részesülő HIV-fertőzöttek körében. valamint azokat, amelyek még nem szerepelnek az ART-on. A tbc korai diagnosztizálásának elmaradásának gyakori okai a következők: (1) a HIV-fertőzött betegek tbc megfelelő szűrésének elmulasztása; és (2) a tuberkulózis hagyományos diagnosztikai módszerekkel történő diagnosztizálásának nehézségei.

Közegészségügyi beavatkozás: Az Xpert MTB/RIF assay legújabb fejlesztése a GeneXpert platformhoz (Xpert) forradalmasította a TB diagnosztikai képességét a HIV-fertőzött betegeket kezelő klinikusok számára. A HIV-fertőzött felnőttek körében az Xpert TB diagnosztikai érzékenysége (82,4%) jobbnak bizonyult, mint a kenetmikroszkópia (44,6%). Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) iránymutatásaival összhangban a botswanai egészségügyi minisztérium (MOH) és az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központja (CDC) 2012 júliusában projektet kezdeményezett 13 Xpert eszköz gyors bevezetése érdekében 22 HIV szolgálatában. gondozási és kezelési klinikákon, miközben egyidejűleg olyan értékelést kezdeményez, amely megválaszolja a fontos operatív kutatási kérdéseket, amelyek a jövőbeni országos léptékű növekedést szolgálhatják. Az Xpert eszköz hatásának maximalizálása érdekében az aktív tbc kimutatásának javításában az Xpert bevezetését a tbc-szűrési eljárások megerősítése előzte meg: (1) biztosítva, hogy a 22 HIV-ellátó és -kezelő klinika elfogadja a WHO által javasolt, négy tünetből álló TBC-szűrést. felnőttek; (2) képzett TB-eseteket feltáró nővérek elhelyezése mind a 22 intézményben; és (3) az egészségügyi intézmény személyzetének képzése kenet-mikroszkópos és Xpert-alapú TB diagnosztikai algoritmusok terén. Ezeknek a megerősített TB-szűrési eljárásoknak és az Xpert-eszköz bevezetésének kombinációjára ebben a javaslatban „Xpert-csomagként” hivatkozunk.

Kulcsfontosságú értékelési célok: A projekt értékelési komponensének két fő célja van: (1) annak értékelése, hogy az új, MOH által javasolt Xpert-alapú tüdő-tbc diagnosztikai algoritmus (beleértve a köpetminták Xpert-tesztjét minden tbc-s gyanús személy esetében, valamint mellkasröntgen vizsgálatot) Xpert-negatív tbc-gyanús személyek) érzékenyebb, mint az Xpert előtti kenet-mikroszkópián alapuló algoritmus (kenet-negatív tbc-gyanús betegek kenetmikroszkópos vizsgálata és mellkasröntgen) a tenyészet-pozitív tbc-betegség diagnosztizálásában; és (2) a teljes "Xpert csomag" hatásának értékelése az ART első hat hónapjában, a felnőtt betegek minden okból bekövetkezett halálozására.

Az első értékelési célkitűzés indoklása: Bár várható, hogy az Xpert-alapú TB diagnosztikai algoritmus érzékenyebb és specifikusabb is lesz, mint az Xpert előtti algoritmus, az Xpert- fölényben a mikroszkópos algoritmus Botswanában még nem sikerült. értékelték.

A második értékelési célkitűzés indoklása: Botswanában a nem diagnosztizált tbc vagy a betegség késői szakaszában diagnosztizált tbc a leggyakoribb halálok az antiretrovirális terápiában (ART) részesülő HIV-fertőzöttek körében. Az Xpert csomag elképzelhetően csökkentheti a tbc-vel kapcsolatos mortalitást azáltal, hogy minden beteget kiszűrnek a tbc-re, és biztosítja, hogy a tbc-gyanús személyek hozzáférjenek egy érzékeny tbc-teszthez (Xpert). A botswanai lépcsőzetes ékkísérletünk 2012-es kezdete óta két különálló, de egymáshoz kapcsolódó, randomizált afrikai vizsgálat, a TB-NEAT és az XTEND vizsgálat nem tudta kimutatni az összefüggést a TBC-s tünetekkel küzdő betegek Xpert alkalmazása és a csökkent betegek körében. TB mortalitás. Mindazonáltal mindkét vizsgálat korlátai azt jelentik, hogy nem kapott végleges választ arra a kérdésre, hogy az Xpert képes-e csökkenteni a korai ART mortalitást.

Tervezés: Mivel az Xpert-csomag várhatóan jótékony hatással lesz a 22 vizsgálati klinikára jelentkező betegekre, az Xpert készülék lépcsőzetes ékkialakítással történő fokozatos bevezetését választották. Az Xpert eszköz bevezetése előtt mind a 22 létesítmény egyszerre kezdeményezte a fokozott tbc-szűrési eljárásokat. Ezt követően 13 Xpert eszközt aktiváltak lépcsőzetesen, kilenc hónapon keresztül, havonta egy vagy két Xpert eszközt aktiválva, és véletlenszerűen hozzárendelték az Xpert eszköz bevezetésének sorrendjét.

Ez a lépcsős ék kialakítás három kohorsz felvételét jelentette:

1. Leendő A kohorsz (beiratkozott pre-Xpert eszköz bevezetése): Minden olyan beteg, aki először járt a 22 HIV-klinika valamelyikén a vizsgálat megkezdése után (2012. július 31.), de az Xpert eszköz bevezetése előtt, jogosult volt ebbe a csoportba.
2. Leendő B kohorsz (beiratkozott az Xpert eszköz bevezetése után): Minden olyan beteg, aki az Xpert eszköz bevezetése után először jár a 22 HIV-klinika valamelyikére, jogosult volt ebbe a csoportba.
3. Retrospektív kohorsz: Minden olyan beteg, aki a vizsgálat megkezdése előtti 24 hónapban először kezdeményezte az ART-t a 22 HIV-klinika valamelyikén.

Az első elsődleges vizsgálati kérdés megválaszolásához az Xpert előtti TB diagnosztikai algoritmus érzékenységét a leendő A kohorszban összehasonlítjuk az Xpert utáni algoritmus érzékenységével a leendő B kohorszban.

A második elsődleges vizsgálati kérdés megválaszolásához a kutatók összehasonlítják a retrospektív kohorszba tartozó ART-re jelentkezők 6 hónapos ART-halálozási arányát a leendő B kohorsz 6 hónapos ART-halálozási arányával.

Erő az első elsődleges vizsgálati kérdés megválaszolásához: Fisher's Exact Test mintaméret-képlete a két arány és a Proc Power jellemzőinek összehasonlításához a SAS 9.2-es verziójában. szoftvert használták a tanulmányi teljesítmény becslésére. A teljesítménybecsléseket a várható tervezési hatáshoz igazították, hogy figyelembe vegyék a klaszteren belüli korrelációt. A tervezési hatás számításokhoz 0,05-ös osztályon belüli korrelációt feltételeztünk. A 6136 leendő jelentkezőből álló minta várható mérete (1878 Xpert előtt és 4258 Xpert után) a becslések szerint a vizsgálat több mint 80%-os képességgel rendelkezik az Xpert előtti és utáni TB diagnosztikai érzékenység kimutatására, feltételezve a tenyészet-pozitív tbc-prevalenciát. 4%-a a leendő kohorsz jelentkezők körében, ha az Xpert előtti érzékenység ≤52,5%, és az Xpert utáni érzékenység ≥82,5%.

A második elsődleges vizsgálati kérdés megválaszolásának lehetősége: 2015 augusztusáig 10 131 ART beteg orvosi feljegyzése készült a retrospektív kohorsz számára. A publikált szakirodalom azt javasolja, hogy az Xpert előtti 6 hónapos ART halálozási aránynak körülbelül 15 per 100 személyév (PY) kell lennie. A lépcsőzetes ékpróbákhoz és a várható vizsgálati mintaméretekhez adaptált, közzétett klaszteres randomizált vizsgálati (CRT) teljesítményképletek felhasználásával a tanulmány >80%-os képességgel rendelkezik az R és B kohorszok közötti 6 hónapos ART-halálozás 50%-os különbségének kimutatására, ha az R kohorsz mortalitása ≥6/100 PY, és 40%, ha az R kohorsz mortalitása ≥13/100 PY.

Eljárások: Mind a 22 egészségügyi intézményt kiértékelték a képzés előtt, hogy elhárítsák a sikeres tanulmányvégrehajtás lehetséges logisztikai akadályait. A vizsgálati eljárásokban részt vevő összes személyzetet a vizsgálat megkezdése előtt kiképezték, és a végrehajtás során szorosan felügyelték. A leendő kohorszokba bevont betegeket a HIV-klinikai felvételt követően hat hónapig vagy a TB-kezelés végéig követik, attól függően, hogy melyik következik be később. Az ART-betegek retrospektív és prospektív kohorszokban való felkutatása, akikről dokumentáltan késik a találkozót, vagy elvesztették a nyomon követést (az utolsó tervezett találkozóról több mint 60 nappal késtek), a nemzeti irányelvek szerint végezték el, hogy megkönnyítsék a 6 hónapos ART-halálozás valódi becslését. .

Idősor: A leendő kohorsz beiratkozás 2012 júliusában kezdődött, és 2014 márciusára fejeződött be. A retrospektív kohorszfelvétel 2015 márciusára fejeződött be. A betegek nyomon követése és az adatok bevitele 2016 márciusában fejeződik be, ekkor válik lehetővé az elemzés az első két elsődleges vizsgálati kérdés megválaszolásához.