Évaluation de la précision, de l'impact et des défis opérationnels de l'utilisation de GeneXpert pour la recherche de cas de tuberculose chez les personnes infectées par le VIH (XPRES)

Contexte : Au Botswana, comme dans le reste de l'Afrique subsaharienne, la tuberculose (TB) non diagnostiquée ou diagnostiquée tardivement au cours de la maladie est considérée comme la cause la plus fréquente de décès chez les personnes infectées par le VIH recevant un traitement antirétroviral (ART) ainsi que ceux qui ne sont pas encore sous ART. Les raisons courantes de l'échec du diagnostic précoce de la tuberculose comprennent : (1) l'échec du dépistage approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH ; et (2) la difficulté à diagnostiquer la tuberculose avec les méthodes de diagnostic traditionnelles.

Intervention de santé publique : Le développement récent du test Xpert MTB/RIF pour la plateforme GeneXpert (Xpert) a révolutionné la capacité de diagnostic de la tuberculose pour les cliniciens qui prennent en charge des patients infectés par le VIH. Chez les adultes infectés par le VIH, la sensibilité diagnostique de la tuberculose par Xpert (82,4 %) s'est avérée supérieure à celle de l'examen microscopique des frottis (44,6 %). Conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le ministère de la Santé du Botswana (MOH) et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont lancé un projet en juillet 2012 pour déployer rapidement 13 appareils Xpert au service de 22 cliniques de soins et de traitement tout en lançant simultanément une évaluation pour répondre à d'importantes questions de recherche opérationnelle qui peuvent éclairer la future mise à l'échelle nationale. Pour maximiser l'impact du dispositif Xpert dans l'amélioration de la détection de la tuberculose active, le déploiement de Xpert a été précédé d'un renforcement des procédures de dépistage de la tuberculose en : (1) s'assurant que les 22 cliniques de soins et de traitement du VIH adoptent le dépistage de la tuberculose à quatre symptômes recommandé par l'OMS pour adultes; (2) la mise en place d'infirmières formées à la détection des cas de tuberculose dans les 22 établissements ; et (3) former le personnel des établissements de santé aux algorithmes de diagnostic de la tuberculose basés sur la microscopie de frottis et sur Xpert. La combinaison de ces procédures renforcées de dépistage de la tuberculose et du déploiement de l'appareil Xpert est appelée « ensemble Xpert » dans la présente proposition.

Objectifs clés de l'évaluation : La composante d'évaluation de ce projet a deux objectifs clés : (1) évaluer si le nouvel algorithme de diagnostic de la tuberculose pulmonaire basé sur Xpert et recommandé par le ministère de la Santé (y compris le test Xpert d'échantillons d'expectorations pour tous les cas suspects de tuberculose et la radiographie pulmonaire pour suspects de TB à frottis négatif) est plus sensible que l'algorithme basé sur l'examen microscopique des frottis pré-Xpert (examen microscopique des frottis et radiographie pulmonaire pour les suspects de TB à frottis négatif) pour le diagnostic de la tuberculose-maladie à culture positive ; et (2) évaluer l'impact de l'ensemble du "paquet Xpert" sur la mortalité toutes causes confondues au cours des six premiers mois de TAR, chez les patients adultes.

Justification du premier objectif d'évaluation : Bien que l'on s'attende à ce que l'algorithme de diagnostic de la tuberculose basé sur Xpert soit à la fois plus sensible et plus spécifique que l'algorithme pré-Xpert, la supériorité de l'algorithme Xpert sur l'algorithme basé sur la microscopie au Botswana n'a pas encore été établie. été évalué.

Justification du deuxième objectif d'évaluation : Au Botswana, la tuberculose non diagnostiquée ou diagnostiquée tardivement au cours de la maladie est considérée comme la cause la plus fréquente de décès chez les personnes infectées par le VIH sous traitement antirétroviral (ART). Le package Xpert pourrait éventuellement réduire la mortalité liée à la tuberculose en garantissant que tous les patients sont soumis à un dépistage de la tuberculose et en garantissant que les suspects de tuberculose ont accès à un test de dépistage sensible de la tuberculose (Xpert). Depuis le début de notre essai par étapes au Botswana en 2012, deux essais randomisés distincts mais liés en Afrique, l'étude TB-NEAT et l'essai XTEND, n'ont pas réussi à démontrer une association entre l'utilisation de Xpert pour les patients présentant des symptômes de tuberculose et une réduction Mortalité tuberculeuse. Cependant, les limites de ces deux essais signifient que la question de savoir si Xpert peut réduire la mortalité précoce sous TAR n'a pas été définitivement résolue.

Conception : étant donné que l'ensemble Xpert devrait avoir un effet bénéfique pour les patients inscrits dans les 22 cliniques de l'étude, un déploiement progressif de l'appareil Xpert utilisant une conception en coin étagé a été choisi. Avant le déploiement du dispositif Xpert, les 22 établissements ont lancé simultanément les procédures de dépistage intensif de la tuberculose. Par la suite, 13 appareils Xpert ont été activés de manière progressive sur neuf mois avec un ou deux appareils Xpert activés par mois et l'ordre de déploiement des appareils Xpert attribué au hasard.

Cette conception en plusieurs étapes impliquait le recrutement de trois cohortes :

1. Cohorte prospective A (enrôlée avant le déploiement de l'appareil Xpert) : tous les patients qui ont fréquenté l'une des 22 cliniques VIH pour la première fois après le début de l'étude (31 juillet 2012), mais avant le déploiement de l'appareil Xpert, étaient éligibles pour cette cohorte.
2. Cohorte prospective B (enrôlée après le déploiement de l'appareil Xpert) : tous les patients qui fréquentent l'une des 22 cliniques VIH pour la première fois après le déploiement de l'appareil Xpert étaient éligibles pour cette cohorte.
3. Cohorte rétrospective : tous les patients qui ont commencé un TAR dans l'une des 22 cliniques VIH pour la première fois au cours des 24 mois précédant le début de l'étude.

Pour répondre à la première question principale de l'étude, la sensibilité de l'algorithme de diagnostic de la tuberculose pré-Xpert dans la cohorte prospective A sera comparée à la sensibilité de l'algorithme post-Xpert dans la cohorte prospective B.

Pour répondre à la deuxième question principale de l'étude, les enquêteurs compareront les taux de mortalité sous TAR à 6 mois des personnes inscrites sous TAR dans la cohorte rétrospective avec les taux de mortalité sous TAR à 6 mois dans la cohorte prospective B.

Pouvoir de répondre à la première question d'étude principale : formule de taille d'échantillon du test exact de Fisher pour comparer deux proportions et les fonctionnalités Proc Power dans SAS version 9.2. logiciel, ont été utilisés pour estimer la puissance de l'étude. Les estimations de puissance ont été ajustées pour l'effet de conception attendu afin de tenir compte de la corrélation intra-cluster. Pour les calculs de l'effet de conception, une corrélation intra-classe de 0,05 a été supposée. Avec une taille d'échantillon prévue de 6 136 candidats potentiels (1 878 pré-Xpert et 4 258 post-Xpert), on estime que l'étude a une puissance > 80 % pour détecter les sensibilités diagnostiques de la tuberculose avant et après l'Xpert, en supposant une prévalence de la tuberculose positive à la culture de 4 % parmi les participants potentiels à la cohorte, si la sensibilité pré-Xpert est ≤ 52,5 % et la sensibilité post-Xpert est ≥ 82,5 %.

Pouvoir de répondre à la deuxième question principale de l'étude : en août 2015, 10 131 dossiers médicaux de patients sous TAR avaient été extraits pour la cohorte rétrospective. La littérature publiée suggère que les taux de mortalité sous TAR à 6 mois avant Xpert devraient être d'environ 15 pour 100 années-personnes (AP). En utilisant des formules de puissance publiées d'essais randomisés en grappes (CRT) adaptées pour les essais par étapes et les tailles d'échantillons d'étude prévues, l'étude a une puissance > 80 % pour détecter une différence de 50 % dans la mortalité toutes causes confondues sous TAR à 6 mois entre les cohortes R et B si la mortalité de la cohorte R est ≥6/100 AP et de 40 % si la mortalité de la cohorte R est ≥13/100 AP.

Procédures : Les 22 établissements de santé ont été évalués avant la formation afin de résoudre les obstacles logistiques potentiels à la mise en œuvre réussie de l'étude. Tout le personnel impliqué dans les procédures d'étude a été formé avant le début de l'étude et étroitement supervisé pendant la mise en œuvre. Les patients inscrits dans les cohortes prospectives sont suivis pendant six mois après l'inscription à la clinique du VIH, ou jusqu'à la fin du traitement antituberculeux, selon la dernière éventualité. Le suivi des patients sous TAR dans les cohortes rétrospectives et prospectives, qui sont documentés comme étant en retard pour les rendez-vous ou perdus de vue (dernier rendez-vous programmé manqué de plus de 60 jours) a été effectué conformément aux directives nationales pour faciliter l'estimation de la véritable mortalité sous TAR à 6 mois .

Chronologie : L'inscription de la cohorte prospective a commencé en juillet 2012 et s'est terminée en mars 2014. Le recrutement rétrospectif de la cohorte était terminé en mars 2015. Le suivi des patients et la saisie des données seront terminés en mars 2016, date à laquelle l'analyse pour répondre aux deux premières questions principales de l'étude sera possible.