Evaluering av nøyaktighet, innvirkning og operasjonelle utfordringer ved bruk av GeneXpert for funn av TB-tilfeller blant HIV-infiserte personer (XPRES)

Bakgrunn: I Botswana, som i resten av Afrika sør for Sahara, antas udiagnostisert tuberkulose (TB) eller tuberkulose diagnostisert sent i sykdomsforløpet å være den vanligste dødsårsaken blant HIV-smittede personer som får antiretroviral behandling (ART). så vel som de som ennå ikke er på ART. Vanlige årsaker til svikt i å diagnostisere TB tidlig inkluderer: (1) manglende screening av HIV-infiserte pasienter for TB; og (2) vanskeligheter med å diagnostisere tuberkulose med tradisjonelle diagnostiske metoder.

Folkehelseintervensjon: Den nylige utviklingen av Xpert MTB/RIF-analysen for GeneXpert-plattformen (Xpert) har revolusjonert TB-diagnosefunksjonen for klinikere som behandler HIV-infiserte pasienter. Blant HIV-infiserte voksne har TB-diagnostisk sensitivitet for Xpert (82,4 %) vist seg overlegen den for utstryksmikroskopi (44,6 %). I tråd med retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon (WHO) startet Botswanas helsedepartement (MOH) og United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC), et prosjekt i juli 2012 for raskt å lansere 13 Xpert-enheter i tjeneste for 22 HIV pleie- og behandlingsklinikker og samtidig igangsette en evaluering for å svare på viktige operasjonelle forskningsspørsmål som kan informere fremtidig nasjonal oppskalering. For å maksimere effekten av Xpert-enheten for å forbedre oppdagelsen av aktiv TB, ble Xpert-utrullingen innledet av styrking av TB-screeningsprosedyrer ved å: (1) sikre at de 22 HIV-pleie- og behandlingsklinikkene tok i bruk den WHO-anbefalte TB-skjermen med fire symptomer for voksne; (2) plassering av trente sykepleiere til sykepleiere i alle 22 fasiliteter; og (3) opplæring av helsepersonell i både utstryk-mikroskopi-baserte og Xpert-baserte TB-diagnostiske algoritmer. Kombinasjonen av disse styrkede prosedyrene for TB-screening og utrulling av Xpert-enheten omtales som "Xpert-pakken" i dette forslaget.

Nøkkelevalueringsmål: Evalueringskomponenten i dette prosjektet har to hovedmål: (1) å evaluere om den nye MOH-anbefalte Xpert-baserte diagnostiske algoritmen for lunge-TB (inkludert Xpert-testing av sputumprøver for alle TB-mistenkte og røntgen av thorax for Xpert-negative tuberkulosemistenkte) er mer følsom enn den pre-Xpert-utstryk-mikroskopi-baserte algoritmen (utstryksmikroskopi og røntgen av thorax for utstryksnegative tuberkulosemistenkte) ved diagnostisering av kulturpositiv tuberkulosesykdom; og (2) å evaluere effekten av hele "Xpert-pakken" på dødelighet av alle årsaker i løpet av de første seks månedene av ART, blant voksne pasienter.

Begrunnelse for det første evalueringsmålet: Selv om det forventes at den Xpert-baserte TB-diagnostiske algoritmen vil være både mer sensitiv og mer spesifikk enn pre-Xpert-algoritmen, har Xpert-s overlegenhet over den mikroskopibaserte algoritmen i Botswana ennå ikke blitt evaluert.

Begrunnelse for det andre evalueringsmålet: I Botswana antas udiagnostisert TB eller TB diagnostisert sent i sykdomsforløpet å være den vanligste dødsårsaken blant HIV-smittede personer som får antiretroviral terapi (ART). Xpert-pakken kan tenkes å redusere TB-relatert dødelighet ved å sikre at alle pasienter blir screenet for TB og sikre at TB-mistenkte har tilgang til en sensitiv TB-test (Xpert). Siden starten av vår Botswana-kilestudie i 2012, har to separate, men relaterte randomiserte studier i Afrika, TB-NEAT-studien og XTEND-studien, ikke vist en sammenheng mellom bruk av Xpert for pasienter med symptomer på TB og reduserte symptomer. TB dødelighet. Begrensninger i begge disse studiene betyr imidlertid at spørsmålet om Xpert kan redusere tidlig ART-dødelighet ikke er definitivt besvart.

Design: Fordi Xpert-pakken forventes å ha en gunstig effekt for pasienter som melder seg inn i de 22 studieklinikkene, ble det valgt en trinnvis utrulling av Xpert-enheten ved hjelp av et trappet kiledesign. Før Xpert-enheten ble lansert, startet alle de 22 fasilitetene de intensiverte TB-screeningsprosedyrene samtidig. Deretter ble 13 Xpert-enheter aktivert på en trinnvis måte over ni måneder med enten én eller to Xpert-enheter aktivert per måned og rekkefølgen på utrulling av Xpert-enheter ble tilfeldig tildelt.

Denne trinnkile-designen innebar påmelding av tre kohorter:

1. Prospektiv kohort A (registrert pre-Xpert-enhetsutrulling): Alle pasienter som deltok på en av de 22 HIV-klinikkene for første gang etter studiestart (31. juli 2012), men før utrulling av Xpert-enhet, var kvalifisert for denne kohorten.
2. Prospektiv kohort B (registrert post-Xpert-enhetsutrulling): Alle pasienter som besøker en av de 22 HIV-klinikkene for første gang etter Xpert-enhetsutrulling, var kvalifisert for denne kohorten.
3. Retrospektiv kohort: Alle pasienter som startet ART ved en av de 22 HIV-klinikkene for første gang i løpet av 24 måneder før studiestart.

For å svare på det første primære studiespørsmålet, vil sensitiviteten til den pre-Xpert TB-diagnostiske algoritmen i prospektiv kohort A bli sammenlignet med post-Xpert-algoritmesensitiviteten i prospektiv kohort B.

For å svare på det andre primære studiespørsmålet, vil etterforskerne sammenligne 6-måneders ART-dødelighetsrater for ART-deltakere i den retrospektive kohorten med 6-måneders ART-dødelighet i potensiell kohort B.

Power to Answer First Primary Study Question: Fishers Exact Test prøvestørrelsesformel for å sammenligne to proporsjoner og Proc Power-funksjoner i SAS versjon 9.2. programvare, ble brukt til å estimere studiekraft. Effektestimater ble justert for forventet designeffekt for å ta hensyn til intra-klyngekorrelasjon. For designeffektberegninger ble det antatt en intraklassekorrelasjon på 0,05. Med en forventet prøvestørrelse på 6 136 potensielle deltakere (1 878 pre-Xpert og 4 258 post-Xpert), er studien estimert til å ha >80 % kraft til å oppdage diagnostiske sensitiviteter før versus post-Xpert TB, forutsatt en kulturpositiv TB-prevalens på 4 % blant potensielle kohortregistrerte, hvis pre-Xpert-sensitivitet er ≤52,5 % og post-Xpert-sensitivitet er ≥82,5 %.

Makt til å svare på andre primære studiespørsmål: Per august 2015 hadde 10 131 ART-pasientjournaler blitt abstrahert for den retrospektive kohorten. Publisert litteratur antyder før Xpert 6-måneders ART-dødelighet bør være omtrent 15 per 100 personår (PY). Ved å bruke publiserte cluster randomized trial (CRT) kraftformler tilpasset for trinnede kileforsøk og forventede studieprøvestørrelser, har studien >80 % kraft til å oppdage en forskjell i 6-måneders all-case ART-dødelighet mellom kohorter R og B på 50 % hvis kohort R-dødelighet er ≥6/100 PY og på 40 % hvis dødelighet i kohort R er ≥13/100 PY.

Prosedyrer: Alle 22 helseinstitusjoner ble vurdert før opplæring for å feilsøke potensielle logistiske barrierer for vellykket studiegjennomføring. Alt personell involvert i studieprosedyrer ble opplært før studiestart og nøye overvåket under gjennomføringen. Pasienter som er registrert i de potensielle kohortene følges i seks måneder etter påmelding til HIV-klinikken, eller gjennom slutten av TB-behandlingen, avhengig av hva som er senere. Sporing av ART-pasienter i retrospektive og prospektive kohorter, som er dokumentert som forsinket til avtaler eller tapt til oppfølging (misset siste planlagte avtale med >60 dager) er utført i henhold til nasjonale retningslinjer for å lette estimering av ekte 6-måneders ART-dødelighet .

Tidslinje: Prospektiv kohortpåmelding startet i juli 2012 og var fullført innen mars 2014. Retrospektiv kohortpåmelding var fullført innen mars 2015. Pasientoppfølging og dataregistrering vil være fullført i mars 2016, da analyse for å besvare de to første primære studiespørsmålene vil være mulig.