Bewertung der Genauigkeit, Auswirkung und betrieblichen Herausforderungen der GeneXpert-Nutzung zum Auffinden von TB-Fällen bei HIV-infizierten Personen (XPRES)

Hintergrund: In Botswana, wie auch im übrigen Afrika südlich der Sahara, gilt eine nicht diagnostizierte oder spät im Krankheitsverlauf diagnostizierte Tuberkulose (TB) als die häufigste Todesursache bei HIV-infizierten Personen, die eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten. sowie solche, die noch nicht auf ART sind. Häufige Gründe für das Versäumnis, TB frühzeitig zu diagnostizieren, sind: (1) Versäumnis, HIV-infizierte Patienten angemessen auf TB zu untersuchen; und (2) Schwierigkeiten bei der Diagnose von TB mit herkömmlichen Diagnosemethoden.

Intervention im Bereich der öffentlichen Gesundheit: Die jüngste Entwicklung des Xpert MTB/RIF-Assays für die GeneXpert-Plattform (Xpert) hat die TB-Diagnosemöglichkeiten für Ärzte, die HIV-infizierte Patienten behandeln, revolutioniert. Bei HIV-infizierten Erwachsenen hat sich die diagnostische Sensitivität von Xpert (82,4 %) gegenüber der Abstrichmikroskopie (44,6 %) als überlegen erwiesen. In Übereinstimmung mit den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben das Gesundheitsministerium von Botswana (MOH) und die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) im Juli 2012 ein Projekt zur schnellen Einführung von 13 Xpert-Geräten zur Behandlung von 22 HIV gestartet Pflege- und Behandlungskliniken, während gleichzeitig eine Bewertung eingeleitet wird, um wichtige operative Forschungsfragen zu beantworten, die für die zukünftige nationale Skalierung relevant sein können. Um die Wirkung des Xpert-Geräts bei der Verbesserung der Erkennung von aktiver TB zu maximieren, ging der Einführung von Xpert eine Stärkung der TB-Screening-Verfahren voraus, indem (1) sichergestellt wurde, dass die 22 HIV-Pflege- und Behandlungskliniken den von der WHO empfohlenen TB-Screening mit vier Symptomen übernahmen Erwachsene; (2) in allen 22 Einrichtungen ausgebildete Krankenschwestern für die Suche nach TB-Fällen einzusetzen; und (3) Schulung des Personals von Gesundheitseinrichtungen sowohl in abstrichmikroskopischen als auch in Xpert-basierten TB-Diagnosealgorithmen. Die Kombination aus diesen verstärkten TB-Screening-Verfahren und der Einführung des Xpert-Geräts wird in diesem Vorschlag als „Xpert-Paket“ bezeichnet.

Hauptziele der Bewertung: Die Bewertungskomponente dieses Projekts hat zwei Hauptziele: (1) zu bewerten, ob der neue vom MOH empfohlene Xpert-basierte Diagnosealgorithmus für Lungentuberkulose (einschließlich Xpert-Tests von Sputumproben für alle TB-Verdächtigen und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs für Xpert-negative TB-Verdächtige) ist bei der Diagnose einer Kultur-positiven TB-Erkrankung empfindlicher als der auf Abstrichmikroskopie basierende Prä-Xpert-Algorithmus (Abstrichmikroskopie und Thorax-Röntgenaufnahme bei Abstrich-negativen TB-Verdächtigen); und (2) um die Auswirkungen des gesamten „Xpert-Pakets“ auf die Gesamtmortalität während der ersten sechs Monate der ART bei erwachsenen Patienten zu bewerten.

Begründung für das erste Bewertungsziel: Obwohl erwartet wird, dass der Xpert-basierte TB-Diagnosealgorithmus sowohl empfindlicher als auch spezifischer sein wird als der Prä-Xpert-Algorithmus, hat sich der Xpert- gegenüber dem Mikroskopie-basierten Algorithmus in Botswana noch nicht durchgesetzt ausgewertet worden.

Begründung für das zweite Evaluierungsziel: In Botswana gilt nicht diagnostizierte oder spät im Krankheitsverlauf diagnostizierte TB als die häufigste Todesursache bei HIV-infizierten Personen, die eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten. Das Xpert-Paket könnte möglicherweise die TB-bedingte Sterblichkeit reduzieren, indem sichergestellt wird, dass alle Patienten auf TB untersucht werden und TB-Verdächtige Zugang zu einem sensitiven TB-Test haben (Xpert). Seit Beginn unserer Stufenkeilstudie in Botswana im Jahr 2012 konnten zwei separate, aber verwandte randomisierte Studien in Afrika, die TB-NEAT-Studie und die XTEND-Studie, keinen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Xpert bei Patienten mit TB-Symptomen und reduzierten TB-Symptomen nachweisen TB-Sterblichkeit. Einschränkungen in diesen beiden Studien bedeuten jedoch, dass die Frage, ob Xpert die frühe ART-Sterblichkeit reduzieren kann, nicht endgültig beantwortet wurde.

Design: Da erwartet wird, dass das Xpert-Paket einen positiven Effekt für Patienten haben wird, die sich in die 22 Studienkliniken einschreiben, wurde eine schrittweise Einführung des Xpert-Geräts mit einem abgestuften Keildesign gewählt. Vor der Markteinführung des Xpert-Geräts leiteten alle 22 Einrichtungen die intensivierten TB-Screening-Verfahren gleichzeitig ein. Anschließend wurden 13 Xpert-Geräte schrittweise über neun Monate aktiviert, wobei entweder ein oder zwei Xpert-Geräte pro Monat aktiviert und die Reihenfolge der Xpert-Geräte-Einführung zufällig zugewiesen wurde.

Dieses Step-Wedge-Design umfasste die Aufnahme von drei Kohorten:

1. Prospektive Kohorte A (eingeschrieben vor Einführung des Xpert-Geräts): Alle Patienten, die zum ersten Mal nach Studienbeginn (31. Juli 2012), aber vor Einführung des Xpert-Geräts, eine der 22 HIV-Kliniken besuchten, kamen für diese Kohorte infrage.
2. Prospektive Kohorte B (eingeschrieben nach der Einführung des Xpert-Geräts): Alle Patienten, die nach der Einführung des Xpert-Geräts zum ersten Mal eine der 22 HIV-Kliniken besuchten, kamen für diese Kohorte in Frage.
3. Retrospektive Kohorte: Alle Patienten, die in den 24 Monaten vor Studienbeginn erstmals eine ART in einer der 22 HIV-Kliniken begonnen haben.

Zur Beantwortung der ersten primären Studienfrage wird die Sensitivität des Prä-Xpert-TB-Diagnosealgorithmus in der prospektiven Kohorte A mit der Post-Xpert-Algorithmus-Sensitivität in der prospektiven Kohorte B verglichen.

Um die zweite primäre Studienfrage zu beantworten, werden die Forscher die 6-Monats-ART-Mortalitätsraten von ART-Teilnehmern in der retrospektiven Kohorte mit den 6-Monats-ART-Mortalitätsraten in der prospektiven Kohorte B vergleichen.

Power to Answer First Primary Study Question: Fisher's Exact Test Stichprobengrößenformel zum Vergleich von zwei Proportionen und Proc Power Features in SAS Version 9.2. Software, wurden verwendet, um die Studienleistung zu schätzen. Leistungsschätzungen wurden um den erwarteten Designeffekt angepasst, um die Intra-Cluster-Korrelation zu berücksichtigen. Für Design-Effekt-Berechnungen wurde eine Intra-Class-Korrelation von 0,05 angenommen. Mit einer erwarteten Stichprobengröße von 6.136 potenziellen Teilnehmern (1.878 Pre-Xpert und 4.258 Post-Xpert) hat die Studie eine geschätzte Aussagekraft von >80 %, um diagnostische Empfindlichkeiten von Pre- versus Post-Xpert-TB zu erkennen, unter der Annahme einer kulturpositiven TB-Prävalenz von 4 % unter den potenziellen Kohorteneinschreibungen, wenn die Prä-Xpert-Sensitivität ≤ 52,5 % und die Post-Xpert-Sensitivität ≥ 82,5 % beträgt.

Befugnis zur Beantwortung der zweiten primären Studienfrage: Bis August 2015 wurden 10.131 ART-Patientenakten für die retrospektive Kohorte abstrahiert. Die veröffentlichte Literatur legt nahe, dass die 6-Monats-ART-Mortalitätsraten vor Xpert etwa 15 pro 100 Personenjahre (PJ) betragen sollten. Unter Verwendung von Power-Formeln aus veröffentlichten randomisierten Cluster-Studien (CRT), die für Step-Wedge-Studien und erwartete Studienstichprobengrößen angepasst wurden, hat die Studie eine Power von >80 %, um einen Unterschied in der 6-Monats-ART-Mortalität aller Ursachen zwischen den Kohorten R und B von 50 % zu erkennen, wenn Kohorte R-Sterblichkeit ≥ 6/100 PJ und 40 % beträgt, wenn die Kohorte R-Mortalität ≥ 13/100 PJ beträgt.

Verfahren: Alle 22 Gesundheitseinrichtungen wurden vor der Schulung bewertet, um potenzielle logistische Hindernisse für eine erfolgreiche Studiendurchführung zu beheben. Alle am Studienablauf beteiligten Personen wurden vor Studienbeginn geschult und während der Durchführung eng begleitet. Patienten, die in die prospektiven Kohorten aufgenommen werden, werden für sechs Monate nach der Aufnahme in die HIV-Klinik oder bis zum Ende der TB-Behandlung, je nachdem, was später eintritt, nachbeobachtet. Die Rückverfolgung von ART-Patienten in retrospektiven und prospektiven Kohorten, bei denen dokumentiert ist, dass sie zu Terminen verspätet sind oder die zur Nachsorge verloren gegangen sind (letzter geplanter Termin wurde um > 60 Tage verpasst), wurde gemäß den nationalen Richtlinien durchgeführt, um die Schätzung der tatsächlichen 6-Monats-ART-Mortalität zu erleichtern .

Zeitplan: Die voraussichtliche Kohortenrekrutierung begann im Juli 2012 und war im März 2014 abgeschlossen. Die retrospektive Kohortenrekrutierung war bis März 2015 abgeschlossen. Die Nachsorge der Patienten und die Dateneingabe werden im März 2016 abgeschlossen sein, zu diesem Zeitpunkt wird eine Analyse zur Beantwortung der ersten beiden primären Studienfragen möglich sein.