Vyhodnocení přesnosti, dopadu a provozních problémů používání GeneXpert pro zjištění případu TBC u osob infikovaných HIV (XPRES)

Pozadí: V Botswaně, stejně jako ve zbytku subsaharské Afriky, se má za to, že nediagnostikovaná tuberkulóza (TBC) nebo TBC diagnostikovaná pozdě v průběhu onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí osob infikovaných HIV, kteří dostávají antiretrovirovou terapii (ART). stejně jako ti, kteří ještě nejsou na ART. Mezi běžné důvody pro selhání včasné diagnózy TBC patří: (1) neprovedení vhodného screeningu pacientů infikovaných HIV na TBC; a (2) potíže s diagnostikou TBC tradičními diagnostickými metodami.

Zásah veřejného zdraví: Nedávný vývoj testu Xpert MTB/RIF pro platformu GeneXpert (Xpert) způsobil revoluci v diagnostice TBC pro klinické lékaře, kteří se starají o pacienty infikované HIV. U dospělých infikovaných HIV byla diagnostická citlivost TBC Xpert (82,4 %) prokazatelně lepší než stěrová mikroskopie (44,6 %). V souladu s pokyny Světové zdravotnické organizace (WHO) botswanské ministerstvo zdravotnictví (MOH) a Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) ve Spojených státech zahájily v červenci 2012 projekt na rychlé zavedení 13 zařízení Xpert do provozu 22 HIV. pečovatelských a léčebných klinik a současně zahájí hodnocení s cílem odpovědět na důležité otázky operačního výzkumu, které mohou poskytnout informace o budoucím národním měřítku. Aby se maximalizoval dopad zařízení Xpert na zlepšení detekce aktivní TBC, předcházelo zavedení Xpert posílení postupů screeningu TBC: (1) zajištěním toho, aby 22 klinik pro péči a léčbu HIV přijalo WHO doporučený čtyřsymptomový screening TBC. Dospělí; (2) umístění vyškolených sester pro vyhledávání případů TBC ve všech 22 zařízeních; a (3) školení personálu zdravotnického zařízení v diagnostických algoritmech TBC založených na smear-mikroskopii a na Xpert. Kombinace těchto posílených postupů screeningu TBC a zavedení zařízení Xpert je v tomto návrhu označováno jako „balíček Xpert“.

Klíčové cíle hodnocení: Hodnotící složka tohoto projektu má dva klíčové cíle: (1) vyhodnotit, zda nový diagnostický algoritmus Xpert na bázi Xpert pro diagnostiku plicní TBC (včetně Xpert testování vzorků sputa u všech podezřelých na TBC a rentgen hrudníku Xpert-negativní podezřelí na TBC) je citlivější než algoritmus založený na před-Xpert stěrové mikroskopii (mikroskopie stěru a rentgen hrudníku pro podezřelé na TBC s negativním stěrem) při diagnostice kultivačně pozitivního onemocnění TBC; a (2) vyhodnotit dopad celého „balíčku Xpert“ na úmrtnost ze všech příčin během prvních šesti měsíců ART u dospělých pacientů.

Zdůvodnění prvního cíle hodnocení: Ačkoli se očekává, že diagnostický algoritmus TBC založený na Xpert bude citlivější a specifičtější než algoritmus před Xpertem, převaha Xpert nad algoritmem založeným na mikroskopii v Botswaně zatím nedosáhla. bylo vyhodnoceno.

Odůvodnění druhého cíle hodnocení: V Botswaně je nediagnostikovaná TBC nebo TBC diagnostikovaná pozdě v průběhu onemocnění považována za nejčastější příčinu úmrtí osob infikovaných HIV, které dostávají antiretrovirovou terapii (ART). Balíček Xpert by mohl případně snížit úmrtnost související s TBC tím, že zajistí, aby všichni pacienti byli vyšetřeni na TBC, a zajistí, aby osoby podezřelé na TBC měly přístup k citlivému testu na TBC (Xpert). Od zahájení naší botswanské studie stupňovitého klínu v roce 2012 dvě samostatné, ale související randomizované studie v Africe, studie TB-NEAT a studie XTEND, neprokázaly souvislost mezi používáním přípravku Xpert u pacientů s příznaky TBC a snížením úmrtnost na TBC. Omezení v obou těchto studiích však znamenají, že otázka, zda Xpert může snížit časnou mortalitu ART, nebyla definitivně zodpovězena.

Design: Protože se očekává, že balíček Xpert bude mít příznivý účinek na pacienty zařazené do 22 studijních klinik, bylo zvoleno postupné zavádění zařízení Xpert využívající stupňovitý klínový design. Před zavedením zařízení Xpert zahájilo všech 22 zařízení současně intenzivnější screeningové procedury TBC. Následně bylo postupně během devíti měsíců aktivováno 13 zařízení Xpert s jedním nebo dvěma zařízeními Xpert aktivovanými za měsíc a pořadím zavádění zařízení Xpert bylo náhodně přiděleno.

Tento krokový design zahrnoval registraci tří kohort:

1. Prospektivní kohorta A (zapsaná před zavedením zařízení Xpert): Do této kohorty byli způsobilí všichni pacienti, kteří navštívili jednu z 22 klinik HIV poprvé po zahájení studie (31. července 2012), ale před zavedením zařízení Xpert.
2. Prospektivní kohorta B (zapsaná po zavedení zařízení Xpert): Do této kohorty byli způsobilí všichni pacienti, kteří po zavedení zařízení Xpert poprvé navštíví jednu z 22 HIV klinik.
3. Retrospektivní kohorta: Všichni pacienti, kteří zahájili ART na jedné z 22 HIV klinik poprvé během 24 měsíců před zahájením studie.

Abychom odpověděli na první primární otázku studie, bude porovnána citlivost diagnostického algoritmu před Xpert TB v prospektivní kohortě A s citlivostí po Xpertově algoritmu v prospektivní kohortě B.

K zodpovězení druhé primární otázky studie budou výzkumníci porovnávat 6měsíční úmrtnost na ART účastníků ART v retrospektivní kohortě s 6měsíční úmrtností na ART v prospektivní kohortě B.

Síla odpovědět na otázku první primární studie: Vzorec velikosti vzorku Fisher's Exact Test pro porovnání dvou proporcí a funkcí Proc Power v SAS verze 9.2. software, byly použity k odhadu výkonu studie. Odhady výkonu byly upraveny o očekávaný efekt návrhu, aby se zohlednila korelace uvnitř seskupení. Pro výpočty vlivu návrhu se předpokládala korelace uvnitř třídy 0,05. S předpokládanou velikostí vzorku 6 136 potenciálních účastníků (1 878 před Xpert a 4 258 po Xpert) se odhaduje, že studie má > 80% schopnost detekovat diagnostickou citlivost TBC před Xpert a po Xpert, za předpokladu kultivační prevalence TBC 4 % mezi potenciálními účastníky kohorty, pokud je citlivost před Xpert ≤ 52,5 % a citlivost po Xpert je ≥ 82,5 %.

Schopnost odpovědět na otázku druhé primární studie: K srpnu 2015 bylo pro retrospektivní kohortu odebráno 10 131 lékařských záznamů pacientů s ART. Publikovaná literatura naznačuje, že před Xpert 6měsíční úmrtnost na ART by měla být přibližně 15 na 100 osoboroků (PY). S použitím publikovaných vzorců výkonu klastrových randomizovaných studií (CRT) upravených pro stupňovité klínové pokusy a předpokládané velikosti studijního vzorku má studie >80% schopnost detekovat rozdíl v 6měsíční úmrtnosti na ART ze všech příčin mezi kohortami R a B o 50 %, pokud mortalita kohorty R je ≥6/100 PY a 40 %, pokud je mortalita kohorty R ≥13/100 PY.

Postupy: Všech 22 zdravotnických zařízení bylo před školením posouzeno, aby se odstranily potenciální logistické překážky úspěšné realizace studie. Veškerý personál zapojený do studijních postupů byl proškolen před zahájením studie a během implementace byl pečlivě sledován. Pacienti zařazení do prospektivních kohort jsou sledováni po dobu šesti měsíců po zařazení na kliniku HIV nebo do konce léčby TBC, podle toho, co nastane později. Sledování pacientů s ART v retrospektivních a prospektivních kohortách, kteří jsou zdokumentováni jako pozdní na schůzky nebo ztraceni při sledování (zmeškali poslední naplánovanou schůzku o >60 dní), bylo provedeno podle národních pokynů, aby se usnadnil odhad skutečné 6měsíční úmrtnosti na ART .

Časová osa: Prospektivní registrace kohorty začala v červenci 2012 a byla dokončena v březnu 2014. Retrospektivní registrace kohorty byla dokončena do března 2015. Sledování pacienta a zadávání dat bude dokončeno v březnu 2016, kdy bude možná analýza k zodpovězení prvních dvou primárních otázek studie.