Avaliação da precisão, impacto e desafios operacionais do uso do GeneXpert para detecção de casos de tuberculose entre pessoas infectadas pelo HIV (XPRES)

Antecedentes: No Botswana, como no resto da África Subsaariana, a tuberculose não diagnosticada (TB) ou a TB diagnosticada tardiamente no curso da doença são consideradas a causa mais comum de morte entre as pessoas infectadas pelo HIV que recebem terapia antirretroviral (ART). assim como aqueles que ainda não estão em TARV. Razões comuns para a falha no diagnóstico precoce da TB incluem: (1) falha na triagem adequada de pacientes infectados pelo HIV para TB; e (2) dificuldade em diagnosticar TB com métodos diagnósticos tradicionais.

Intervenção de saúde pública: O desenvolvimento recente do ensaio Xpert MTB/RIF para a plataforma GeneXpert (Xpert) revolucionou a capacidade de diagnóstico de TB para médicos que tratam pacientes infectados pelo HIV. Entre adultos infectados pelo HIV, a sensibilidade diagnóstica de TB do Xpert (82,4%) provou ser superior à da baciloscopia (44,6%). Em linha com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS), o Ministério da Saúde (MOH) de Botswana e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos iniciaram um projeto em julho de 2012 para implantar rapidamente 13 dispositivos Xpert em serviço de 22 HIV clínicas de cuidados e tratamento, ao mesmo tempo em que inicia uma avaliação para responder a importantes questões de pesquisa operacional que podem informar o futuro aumento nacional. Para maximizar o impacto do dispositivo Xpert na melhoria da detecção de TB ativa, o lançamento do Xpert foi precedido pelo fortalecimento dos procedimentos de triagem de TB ao: (1) garantir que as 22 clínicas de atendimento e tratamento de HIV adotassem a triagem de TB de quatro sintomas recomendada pela OMS para adultos; (2) situar enfermeiras treinadas para detecção de casos de TB em todas as 22 unidades; e (3) treinar o pessoal das unidades de saúde em algoritmos de diagnóstico de TB baseados em baciloscopia e baseados em Xpert. A combinação desses procedimentos de triagem de TB reforçados e a implantação do dispositivo Xpert é chamada de "pacote Xpert" nesta proposta.

Principais objetivos da avaliação: O componente de avaliação deste projeto tem dois objetivos principais: (1) avaliar se o novo algoritmo de diagnóstico de TB pulmonar baseado no Xpert recomendado pelo MOH (incluindo teste Xpert de amostras de escarro para todos os suspeitos de TB e radiografia de tórax para Xpert-negativo TB suspeitos) é mais sensível do que o algoritmo baseado em baciloscopia pré-Xpert (baciloscopia e radiografia de tórax para baciloscopia negativa suspeitos de TB) no diagnóstico de tuberculose com cultura positiva; e (2) avaliar o impacto de todo o "pacote Xpert" na mortalidade por todas as causas durante os primeiros seis meses de TARV, entre pacientes adultos.

Justificativa para o primeiro objetivo de avaliação: Embora se espere que o algoritmo de diagnóstico de TB baseado no Xpert seja mais sensível e mais específico do que o algoritmo pré-Xpert, a superioridade do Xpert- sobre o algoritmo baseado em microscopia em Botswana ainda não foi sido avaliado.

Justificativa para o segundo objetivo da avaliação: Em Botswana, acredita-se que a tuberculose não diagnosticada ou diagnosticada tardiamente no curso da doença seja a causa mais comum de morte entre as pessoas infectadas pelo HIV que recebem terapia antirretroviral (ART). O pacote Xpert poderia reduzir a mortalidade relacionada à TB, garantindo que todos os pacientes sejam rastreados para TB e garantindo que os suspeitos de TB tenham acesso a um teste de TB sensível (Xpert). Desde o início do nosso estudo de cunha escalonada em Botswana em 2012, dois ensaios randomizados separados, mas relacionados na África, o estudo TB-NEAT e o estudo XTEND, ficaram aquém de demonstrar uma associação entre o uso de Xpert para pacientes com sintomas de TB e redução Mortalidade por TB. No entanto, as limitações em ambos os ensaios significam que a questão de saber se o Xpert pode reduzir a mortalidade por ART precoce não foi definitivamente respondida.

Projeto: como se espera que o pacote Xpert tenha um efeito benéfico para os pacientes inscritos nas 22 clínicas do estudo, foi escolhido um lançamento em fases do dispositivo Xpert usando um design de cunha escalonada. Antes do lançamento do dispositivo Xpert, todas as 22 instalações iniciaram os procedimentos intensificados de triagem de TB simultaneamente. Posteriormente, 13 dispositivos Xpert foram ativados de maneira gradual ao longo de nove meses, com um ou dois dispositivos Xpert ativados por mês e a ordem de implantação do dispositivo Xpert atribuída aleatoriamente.

Este projeto de cunha envolveu a inscrição de três coortes:

1. Coorte prospectiva A (inscrito antes do lançamento do dispositivo Xpert): Todos os pacientes que compareceram a uma das 22 clínicas de HIV pela primeira vez após o início do estudo (31 de julho de 2012), mas antes do lançamento do dispositivo Xpert, eram elegíveis para esta coorte.
2. Coorte prospectiva B (inscrito após o lançamento do dispositivo Xpert): Todos os pacientes que compareceram a uma das 22 clínicas de HIV pela primeira vez após o lançamento do dispositivo Xpert foram elegíveis para esta coorte.
3. Coorte retrospectiva: Todos os pacientes que iniciaram o TARV em uma das 22 clínicas de HIV pela primeira vez nos 24 meses anteriores ao início do estudo.

Para responder à primeira questão do estudo primário, a sensibilidade do algoritmo de diagnóstico pré-Xpert TB na coorte prospectiva A será comparada com a sensibilidade do algoritmo pós-Xpert na coorte prospectiva B.

Para responder à segunda pergunta primária do estudo, os investigadores irão comparar as taxas de mortalidade de 6 meses de ART de inscritos em ART na coorte retrospectiva com as taxas de mortalidade de 6 meses de ART na coorte prospectiva B.

Poder para responder à primeira pergunta principal do estudo: Fórmula de tamanho de amostra do teste exato de Fisher para comparar duas proporções e recursos de Proc Power no SAS versão 9.2. software, foram usados ​​para estimar o poder do estudo. As estimativas de energia foram ajustadas para o efeito de design esperado para contabilizar a correlação intra-cluster. Para cálculos de efeito de design, uma correlação intraclasse de 0,05 foi assumida. Com um tamanho de amostra previsto de 6.136 inscritos prospectivos (1.878 pré-Xpert e 4.258 pós-Xpert), estima-se que o estudo tenha > 80% de poder para detectar sensibilidades de diagnóstico de TB pré versus pós-Xpert, assumindo uma prevalência de TB com cultura positiva de 4% entre os inscritos na coorte prospectiva, se a sensibilidade pré-Xpert for ≤52,5% e a sensibilidade pós-Xpert for ≥82,5%.

Poder para responder à segunda pergunta principal do estudo: Em agosto de 2015, 10.131 prontuários médicos de pacientes com ART foram extraídos para a coorte retrospectiva. A literatura publicada sugere que as taxas de mortalidade de ART de 6 meses antes do Xpert devem ser de cerca de 15 por 100 pessoas por ano (PY). Usando fórmulas de poder publicadas de ensaios randomizados de cluster (CRT) adaptadas para ensaios de cunha escalonada e tamanhos de amostra de estudo antecipados, o estudo tem poder > 80% para detectar uma diferença na mortalidade de 6 meses por todas as causas de ART entre as coortes R e B de 50% se a mortalidade da coorte R é ≥6/100 PY e de 40% se a mortalidade da coorte R for ≥13/100 PY.

Procedimentos: Todas as 22 unidades de saúde foram avaliadas antes do treinamento para solucionar possíveis barreiras logísticas para a implementação bem-sucedida do estudo. Todo o pessoal envolvido nos procedimentos do estudo foi treinado antes do início do estudo e supervisionado de perto durante a implementação. Os pacientes inscritos nas coortes prospectivas estão sendo acompanhados por seis meses após a inscrição na clínica de HIV ou até o final do tratamento de TB, o que ocorrer mais tarde. O rastreamento de pacientes de TARV em coortes retrospectivas e prospectivas, documentados como atrasados ​​para as consultas ou perdidos no acompanhamento (perdeu a última consulta agendada por > 60 dias) foi realizado de acordo com as diretrizes nacionais para facilitar a estimativa da verdadeira mortalidade de 6 meses de TARV .

Linha do tempo: A inscrição na coorte prospectiva começou em julho de 2012 e foi concluída em março de 2014. A inscrição na coorte retrospectiva foi concluída em março de 2015. O acompanhamento do paciente e a entrada de dados serão concluídos em março de 2016, quando a análise para responder às duas primeiras perguntas principais do estudo será possível.