Utvärdering av noggrannhet, effekt och operativa utmaningar av GeneXpert-användning för att hitta tuberkulosfall bland HIV-infekterade personer (XPRES)

Bakgrund: I Botswana, liksom i resten av Afrika söder om Sahara, tros odiagnostiserad tuberkulos (TB) eller tuberkulos som diagnostiserats sent i sjukdomsförloppet vara den vanligaste dödsorsaken bland HIV-infekterade personer som får antiretroviral behandling (ART). såväl som de som ännu inte är på ART. Vanliga orsaker till misslyckande med att diagnostisera tuberkulos tidigt, inkluderar: (1) misslyckande med att på lämpligt sätt screena HIV-infekterade patienter för tuberkulos; och (2) svårighet att diagnostisera TB med traditionella diagnostiska metoder.

Folkhälsointervention: Den senaste utvecklingen av Xpert MTB/RIF-analysen för GeneXpert-plattformen (Xpert) har revolutionerat tuberkulosdiagnostik för kliniker som hanterar HIV-infekterade patienter. Bland HIV-infekterade vuxna har TB-diagnostisk känslighet för Xpert (82,4 %) visat sig vara överlägsen den för utstryksmikroskopi (44,6 %). I linje med Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer, inledde Botswanas hälsoministerium (MOH) och United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC), ett projekt i juli 2012 för att snabbt lansera 13 Xpert-enheter för 22 HIV vård- och behandlingsmottagningar samtidigt som man initierar en utvärdering för att svara på viktiga verksamhetsforskningsfrågor som kan informera framtida nationell uppskalning. För att maximera effekten av Xpert-enheten för att förbättra upptäckten av aktiv TB, föregicks Xpert-utbyggnaden av en förstärkning av TB-screeningsprocedurerna genom att: (1) säkerställa att de 22 HIV-vårds- och behandlingsklinikerna antog den WHO-rekommenderade TB-screeningen med fyra symptom för vuxna; (2) placera utbildade sjuksköterskor för att hitta TB-fall i alla 22 anläggningar; och (3) utbildning av hälsovårdspersonal i både utstryksmikroskopi-baserade och Xpert-baserade TB-diagnostiska algoritmer. Kombinationen av dessa förstärkta procedurer för TB-screening och lanseringen av Xpert-enheten kallas för "Xpert-paketet" i detta förslag.

Nyckelutvärderingsmål: Utvärderingskomponenten i detta projekt har två huvudmål: (1) att utvärdera om den nya MOH-rekommenderade Xpert-baserade diagnostiska algoritmen för lung-TB (inklusive Xpert-testning av sputumprover för alla TB-misstänkta och lungröntgen för Xpert-negativa tuberkulosmisstänkta) är känsligare än den pre-Xpert-utstryksmikroskopi-baserade algoritmen (utstryksmikroskopi och lungröntgen för utstryksnegativa tuberkulosmisstänkta) för att diagnostisera kulturpositiv tuberkulossjukdom; och (2) att utvärdera effekten av hela "Xpert-paketet" på dödlighet av alla orsaker under de första sex månaderna av ART, bland vuxna patienter.

Skäl för det första utvärderingsmålet: Även om det förväntas att den Xpert-baserade TB-diagnostiska algoritmen kommer att vara både känsligare och mer specifik än pre-Xpert-algoritmen, har Xpert-s överlägsenhet över den mikroskopibaserade algoritmen i Botswana ännu inte utvärderats.

Motiv för det andra utvärderingsmålet: I Botswana tros odiagnostiserad tuberkulos eller tuberkulos som diagnostiserats sent i sjukdomsförloppet vara den vanligaste dödsorsaken bland HIV-infekterade personer som får antiretroviral terapi (ART). Xpert-paketet kan tänkas minska TB-relaterad dödlighet genom att se till att alla patienter screenas för TB och säkerställa att TB-misstänkta har tillgång till ett känsligt TB-test (Xpert). Sedan starten av vår studie i Botswana 2012 har två separata men relaterade randomiserade studier i Afrika, TB-NEAT-studien och XTEND-studien, inte visat ett samband mellan användning av Xpert för patienter med symtom på tuberkulos och minskad tuberkulos. TB dödlighet. Begränsningar i båda dessa prövningar gör dock att frågan om Xpert kan minska tidig ART-dödlighet inte är definitivt besvarad.

Design: Eftersom Xpert-paketet förväntas ha en gynnsam effekt för patienter som skrivs in i de 22 studieklinikerna, valdes en gradvis utrullning av Xpert-enheten med en stegad kildesign. Före lanseringen av Xpert-enheter påbörjade alla 22 anläggningar de intensifierade TB-screeningsprocedurerna samtidigt. Därefter aktiverades 13 Xpert-enheter stegvis under nio månader med antingen en eller två Xpert-enheter aktiverade per månad och ordningen för Xpert-enhetens utrullning slumpmässigt tilldelad.

Denna stegkildesign involverade registrering av tre kohorter:

1. Prospektiv kohort A (inkluderad pre-Xpert-enhetsutrullning): Alla patienter som besökte en av de 22 HIV-klinikerna för första gången efter studiestart (31 juli 2012), men innan Xpert-enhet lanserades, var berättigade till denna kohort.
2. Prospektiv kohort B (rekryterad post-Xpert-enhetsutbyggnad): Alla patienter som besöker en av de 22 HIV-klinikerna för första gången efter utrullningen av Xpert-enheter var kvalificerade för denna kohort.
3. Retrospektiv kohort: Alla patienter som påbörjade ART på någon av de 22 HIV-klinikerna för första gången under de 24 månaderna innan studiestart.

För att besvara den första primära studiefrågan kommer känsligheten hos den diagnostiska algoritmen före Xpert TB i prospektiv kohort A att jämföras med känsligheten efter Xpert-algoritmen i prospektiv kohort B.

För att besvara den andra primära studiefrågan kommer forskarna att jämföra 6-månaders ART-dödlighetsfrekvensen för ART-rekryterade i den retrospektiva kohorten med 6-månaders ART-dödlighetsfrekvenser i blivande kohort B.

Power to Answer Första primära studiefrågan: Fishers Exact Test-formel för provstorlek för att jämföra två proportioner och Proc Power-funktioner i SAS version 9.2. programvara, användes för att uppskatta studiekraft. Effektuppskattningar justerades för den förväntade designeffekten för att ta hänsyn till intra-klusterkorrelation. För designeffektberäkningar antogs en intraklasskorrelation på 0,05. Med en förväntad urvalsstorlek på 6 136 potentiella inskrivna (1 878 pre-Xpert och 4 258 post-Xpert), beräknas studien ha >80 % kraft för att upptäcka diagnostiska känsligheter före- och post-Xpert TB, under antagande av en kulturpositiv TB-prevalens av 4 % bland potentiella kohorter, om känsligheten före Xpert är ≤52,5 % och känsligheten efter Xpert är ≥82,5 %.

Befogenhet att svara på andra primära studiefrågan: I augusti 2015 hade 10 131 ART-patientjournaler abstraherats för den retrospektiva kohorten. Publicerad litteratur tyder på före Xpert 6-månaders ART-dödlighet bör vara cirka 15 per 100 personår (PY). Genom att använda publicerade cluster randomized trial (CRT) kraftformler anpassade för stegade wedge-försök och förväntade studieprovstorlekar, har studien >80 % kraft att upptäcka en skillnad i 6 månaders ART-dödlighet av alla orsaker mellan kohorter R och B på 50 % om dödligheten i kohort R är ≥6/100 PY och 40 % om dödligheten i kohort R är ≥13/100 PY.

Tillvägagångssätt: Alla 22 hälsoinrättningar utvärderades före utbildning för att felsöka potentiella logistiska hinder för framgångsrikt genomförande av studien. All personal som är involverad i studieprocedurer utbildades före studiestart och övervakades noga under genomförandet. Patienter som är inskrivna i de blivande kohorterna följs i sex månader efter inskrivningen av HIV-kliniken, eller till och med slutet av TB-behandlingen, beroende på vilket som inträffar senare. Spårning av ART-patienter i retrospektiva och prospektiva kohorter, som är dokumenterade som sena till möten eller förlorade till uppföljning (missade senaste schemalagda möte med >60 dagar) har utförts enligt nationella riktlinjer för att underlätta uppskattning av sann 6-månaders ART-mortalitet .

Tidslinje: Prospektiv kohortregistrering startade i juli 2012 och var klar i mars 2014. Retrospektiv kohortregistrering var klar i mars 2015. Patientuppföljning och datainmatning kommer att vara klar i mars 2016, då analys för att besvara de två första primära studiefrågorna kommer att vara möjlig.