评估 GeneXpert 在 HIV 感染者中发现结核病例的准确性、影响和操作挑战 (XPRES)

背景：在博茨瓦纳，与撒哈拉以南非洲其他地区一样，未确诊的结核病 (TB) 或在病程晚期确诊的结核病被认为是接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的 HIV 感染者最常见的死亡原因以及那些尚未接受 ART 的人。 未能及早诊断结核病的常见原因包括：(1) 未能对感染 HIV 的患者进行适当的结核病筛查； (2)传统诊断方法难以诊断结核病。

公共卫生干预：最近针对 GeneXpert 平台 (Xpert) 开发的 Xpert MTB/RIF 检测彻底改变了临床医生管理 HIV 感染患者的结核病诊断能力。 在感染 HIV 的成年人中，Xpert 的 TB 诊断敏感性 (82.4%) 已被证明优于涂片显微镜检查 (44.6%)。 根据世界卫生组织 (WHO) 的指导方针，博茨瓦纳卫生部 (MOH) 和美国疾病控制与预防中心 (CDC) 于 2012 年 7 月启动了一个项目，以快速推出 13 台 Xpert 设备，用于治疗 22 位 HIV护理和治疗诊所，同时启动评估以回答重要的运营研究问题，这些问题可以为未来的全国扩大提供信息。 为了最大限度地发挥 Xpert 设备在改进活动性结核病检测方面的影响，在推出 Xpert 之前加强了结核病筛查程序：(1) 确保 22 家艾滋病毒护理和治疗诊所采用世卫组织推荐的四症状结核病筛查成年人; (2) 在所有 22 个设施中安排经过培训的结核病病例发现护士； (3) 在基于涂片显微镜和基于 Xpert 的结核病诊断算法方面对卫生机构人员进行培训。 这些加强的 TB 筛查程序和 Xpert 设备的推出的组合在本提案中被称为“Xpert 包”。

关键评估目标：该项目的评估部分有两个关键目标：(1) 评估新的卫生部推荐的基于 Xpert 的肺结核诊断算法（包括对所有 TB 疑似患者的痰样本进行 Xpert 检测和对所有疑似患者进行胸部 X 光检查） Xpert 阴性结核病嫌疑人）比 Xpert 之前基于涂片显微镜检查的算法（涂片阴性结核病嫌疑人的涂片显微镜检查和胸部 X 光检查）在诊断培养阳性结核病方面更敏感； (2) 评估整个“Xpert 包”对成年患者 ART 头六个月全因死亡率的影响。

首次评估目标的基本原理：虽然预计基于 Xpert 的 TB 诊断算法将比 Pre-Xpert 算法更灵敏和更具体，但 Xpert 优于博茨瓦纳基于显微镜的算法尚未被评估。

第二次评估的基本原理 目标：在博茨瓦纳，未确诊的结核病或在病程晚期确诊的结核病被认为是接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的 HIV 感染者最常见的死亡原因。 通过确保对所有患者进行结核病筛查并确保结核病嫌疑人能够获得敏感的结核病检测 (Xpert)，Xpert 包可以想象降低与结核病相关的死亡率。 自我们于 2012 年开始博茨瓦纳阶梯楔形试验以来，在非洲开展的两项独立但相关的随机试验，即 TB-NEAT 研究和 XTEND 试验，未能证明对有结核病症状的患者使用 Xpert 与降低结核病症状之间存在关联结核病死亡率。 然而，这两项试验的局限性意味着 Xpert 是否可以降低早期 ART 死亡率的问题尚未得到明确回答。

设计：由于预计 Xpert 包会对 22 家研究诊所的患者产生有益影响，因此选择使用阶梯楔形设计分阶段推出 Xpert 设备。 在 Xpert 设备推出之前，所有 22 个设施同时启动了强化的 TB 筛查程序。 随后，在 9 个月内以逐步方式激活了 13 台 Xpert 设备，每月激活一台或两台 Xpert 设备，并随机分配 Xpert 设备推出的顺序。

这种阶梯楔形设计涉及三个队列的注册：

1. 前瞻性队列 A（已登记的 Xpert 设备推出前）：所有在研究开始后（2012 年 7 月 31 日）但在 Xpert 设备推出之前首次就诊于 22 家 HIV 诊所之一的患者均符合该队列的条件。
2. 前瞻性队列 B（在 Xpert 设备推出后登记）：所有在 Xpert 设备推出后首次参加 22 家 HIV 诊所之一的患者都有资格参加该队列。
3. 回顾性队列：研究开始前 24 个月内在 22 家 HIV 诊所之一首次启动 ART 的所有患者。

为了回答第一个主要研究问题，前瞻性队列 A 中 Xpert 前结核病诊断算法的敏感性将与前瞻性队列 B 中 Xpert 后算法的敏感性进行比较。

为了回答第二个主要研究问题，研究人员将比较回顾性队列中 ART 参与者的 6 个月 ART 死亡率与前瞻性队列 B 中 6 个月 ART 死亡率。

回答第一个主要研究问题的能力：Fisher 精确检验样本大小公式，用于比较 SAS 9.2 版中的两个比例和 Proc Power 特征。 软件，用于估计研究能力。 针对预期的设计效果调整了功率估计，以说明集群内的相关性。 对于设计效果计算，假定类内相关性为 0.05。 预期样本量为 6,136 名潜在参与者（Xpert 前 1,878 名，Xpert 后 4,258 名），假设培养阳性结核病患病率，该研究估计具有 >80% 的功效来检测 Xpert 前后结核病诊断敏感性如果 Xpert 前敏感性≤52.5% 且 Xpert 后敏感性≥82.5%，前瞻性队列登记者中的 4%。

回答第二个主要研究问题的能力：截至 2015 年 8 月，已为回顾性队列提取了 10,131 名 ART 患者的医疗记录。 已发表的文献表明，Xpert 前 6 个月的 ART 死亡率应约为每 100 人年 (PY) 15 例。 使用已发布的适用于阶梯楔形试验和预期研究样本量的整群随机试验 (CRT) 功效公式，该研究具有 >80% 的功效来检测队列 R 和 B 之间 6 个月全因 ART 死亡率的差异为 50%，如果队列 R 死亡率≥6/100 PY，如果队列 R 死亡率≥13/100 PY，则队列 R 死亡率为 40%。

程序：在培训之前对所有 22 家医疗机构进行了评估，以解决成功实施研究的潜在后勤障碍。 所有参与研究程序的人员在研究开始前都接受了培训，并在实施过程中受到密切监督。 纳入前瞻性队列的患者在 HIV 门诊登记后或结核病治疗结束后接受为期六个月的随访，以较晚者为准。 已根据国家指南对回顾性和前瞻性队列中的 ART 患者进行追踪，这些患者被记录为预约迟到或失访（错过最后一次预约 >60 天），以促进估计 6 个月 ART 的真实死亡率.

时间线：前瞻性队列注册于 2012 年 7 月开始，并于 2014 年 3 月完成。 回顾性队列登记于 2015 年 3 月完成。 患者随访和数据输入将于 2016 年 3 月完成，届时将有可能进行分析以回答前两个主要研究问题。