Ocena dokładności, wpływu i wyzwań operacyjnych związanych z zastosowaniem GeneXpert w wykrywaniu przypadków gruźlicy wśród osób zakażonych wirusem HIV (XPRES)

Kontekst: W Botswanie, podobnie jak w pozostałej części Afryki Subsaharyjskiej, uważa się, że niezdiagnozowana gruźlica (TB) lub gruźlica wykryta późno w przebiegu choroby jest najczęstszą przyczyną śmierci wśród osób zakażonych wirusem HIV otrzymujących terapię przeciwretrowirusową (ART) a także tych, których jeszcze nie ma na ART. Do częstych przyczyn niepowodzenia wczesnego rozpoznania gruźlicy należą: (1) brak odpowiedniego badania przesiewowego pacjentów zakażonych wirusem HIV w kierunku gruźlicy; oraz (2) trudności w diagnozowaniu gruźlicy tradycyjnymi metodami diagnostycznymi.

Interwencja w zakresie zdrowia publicznego: Niedawne opracowanie testu Xpert MTB/RIF dla platformy GeneXpert (Xpert) zrewolucjonizowało możliwości diagnostyczne gruźlicy dla klinicystów zajmujących się pacjentami zakażonymi wirusem HIV. Wśród osób dorosłych zakażonych wirusem HIV wykazano, że czułość diagnostyczna gruźlicy Xpert (82,4%) jest lepsza niż mikroskopii rozmazowej (44,6%). Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), Ministerstwo Zdrowia Botswany (MOH) oraz Amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) zainicjowały w lipcu 2012 r. kliniki opieki i leczenia, jednocześnie inicjując ocenę mającą na celu udzielenie odpowiedzi na ważne pytania dotyczące badań operacyjnych, które mogą stanowić podstawę do przyszłego rozwoju na skalę krajową. Aby zmaksymalizować wpływ urządzenia Xpert na poprawę wykrywania aktywnej gruźlicy, wdrożenie Xpert zostało poprzedzone wzmocnieniem procedur badań przesiewowych w kierunku gruźlicy poprzez: (1) zapewnienie, że 22 kliniki zajmujące się leczeniem i leczeniem HIV przyjęły zalecany przez WHO przesiewowy obraz gruźlicy obejmujący cztery objawy dorośli ludzie; (2) rozmieszczenie przeszkolonych pielęgniarek zajmujących się wykrywaniem przypadków gruźlicy we wszystkich 22 placówkach; oraz (3) szkolenie personelu placówek służby zdrowia w zakresie algorytmów diagnostycznych gruźlicy zarówno opartych na mikroskopii rozmazowej, jak i Xpert. Połączenie tych wzmocnionych procedur badań przesiewowych w kierunku gruźlicy i wprowadzenia urządzenia Xpert określa się w niniejszym wniosku jako „pakiet Xpert”.

Kluczowe cele oceny: Element oceny tego projektu ma dwa kluczowe cele: (1) ocena, czy nowy algorytm diagnostyczny gruźlicy płuc, zalecany przez Ministerstwo Zdrowia, oparty na Xpert (w tym badanie Xpert próbek plwociny u wszystkich osób podejrzanych o gruźlicę i prześwietlenie klatki piersiowej w przypadku Xpert-ujemna gruźlica) jest bardziej czuła niż algorytm pre-Xpert oparty na mikroskopii rozmazowej (mikroskopia rozmazowa i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej u osób podejrzanych o gruźlicę bez rozmazu) w diagnozowaniu gruźlicy z dodatnim posiewem; oraz (2) ocena wpływu całego „pakietu Xpert” na śmiertelność z dowolnej przyczyny w ciągu pierwszych sześciu miesięcy ART wśród dorosłych pacjentów.

Uzasadnienie pierwszego celu oceny: Chociaż oczekuje się, że algorytm diagnostyczny gruźlicy oparty na Xpert będzie zarówno bardziej czuły, jak i bardziej specyficzny niż algorytm pre-Xpert, wyższość algorytmu Xpert nad algorytmem opartym na mikroskopii w Botswanie nie została jeszcze został oceniony.

Uzasadnienie dla drugiego celu oceny: W Botswanie uważa się, że niezdiagnozowana gruźlica lub gruźlica wykryta późno w przebiegu choroby jest najczęstszą przyczyną śmierci wśród osób zakażonych wirusem HIV otrzymujących terapię antyretrowirusową (ART). Pakiet Xpert mógłby prawdopodobnie zmniejszyć śmiertelność związaną z gruźlicą, zapewniając wszystkim pacjentom badania przesiewowe w kierunku gruźlicy i zapewniając osobom podejrzanym o gruźlicę dostęp do czułego testu na gruźlicę (Xpert). Od rozpoczęcia naszego badania klina schodkowego w Botswanie w 2012 r. dwa oddzielne, ale powiązane badania z randomizacją w Afryce, badanie TB-NEAT i badanie XTEND, nie wykazały związku między stosowaniem Xpert u pacjentów z objawami gruźlicy a zmniejszeniem Śmiertelność gruźlicy. Jednak ograniczenia w obu tych badaniach oznaczają, że pytanie, czy Xpert może zmniejszyć wczesną śmiertelność ART, nie zostało definitywnie rozwiązane.

Projekt: Ponieważ oczekuje się, że pakiet Xpert będzie miał korzystny wpływ na pacjentów rejestrujących się w 22 badanych klinikach, wybrano etapowe wdrażanie urządzenia Xpert przy użyciu konstrukcji klina schodkowego. Przed wprowadzeniem urządzenia Xpert wszystkie 22 placówki jednocześnie rozpoczęły zintensyfikowane procedury badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Następnie 13 urządzeń Xpert zostało aktywowanych w sposób stopniowy przez dziewięć miesięcy, przy czym jedno lub dwa urządzenia Xpert były aktywowane miesięcznie, a kolejność wdrażania urządzeń Xpert była losowo przydzielana.

Ten projekt klina schodkowego obejmował rejestrację trzech kohort:

1. Prospektywna kohorta A (zarejestrowani przed wdrożeniem urządzenia Xpert): wszyscy pacjenci, którzy po raz pierwszy zgłosili się do jednej z 22 klinik HIV po rozpoczęciu badania (31 lipca 2012 r.), ale przed wprowadzeniem urządzenia Xpert, kwalifikowali się do tej kohorty.
2. Prospektywna kohorta B (zarejestrowani po wprowadzeniu urządzenia Xpert): Wszyscy pacjenci, którzy po raz pierwszy zgłosili się do jednej z 22 klinik HIV po wprowadzeniu urządzenia Xpert, kwalifikowali się do tej kohorty.
3. Kohorta retrospektywna: Wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli ART w jednej z 22 klinik HIV po raz pierwszy w ciągu 24 miesięcy przed rozpoczęciem badania.

Aby odpowiedzieć na pierwsze podstawowe pytanie badawcze, porównana zostanie czułość algorytmu diagnostycznego pre-Xpert TB w prospektywnej kohorcie A z czułością algorytmu post-Xpert w prospektywnej kohorcie B.

Aby odpowiedzieć na drugie podstawowe pytanie badawcze, badacze porównają 6-miesięczne wskaźniki śmiertelności ART wśród osób zapisanych na ART w retrospektywnej kohorcie z 6-miesięcznymi wskaźnikami śmiertelności ART w prospektywnej kohorcie B.

Power to Answer Pierwsze pytanie do badania podstawowego: Formuła wielkości próby dokładnego testu Fishera do porównania dwóch proporcji i funkcji Proc Power w wersji SAS 9.2. oprogramowania, zostały wykorzystane do oszacowania mocy badania. Szacunki mocy zostały skorygowane pod kątem oczekiwanego efektu projektowego, aby uwzględnić korelację wewnątrz klastra. Do obliczeń efektu projektowego przyjęto korelację wewnątrzklasową na poziomie 0,05. Przy przewidywanej wielkości próby 6 136 potencjalnych uczestników (1 878 przed Xpert i 4 258 po Xpert), szacuje się, że badanie ma >80% mocy w wykrywaniu czułości diagnostycznej gruźlicy przed i po Xpert, przy założeniu występowania gruźlicy z dodatnim posiewem 4% wśród potencjalnych uczestników kohorty, jeśli czułość pre-Xpert wynosi ≤52,5%, a czułość post-Xpert ≥82,5%.

Uprawnienia do udzielenia odpowiedzi na drugie pytanie z badania podstawowego: Do ​​sierpnia 2015 r. pobrano dokumentację medyczną 10 131 pacjentów poddanych terapii ART na potrzeby kohorty retrospektywnej. Opublikowana literatura sugeruje, że wskaźniki śmiertelności po 6-miesięcznej terapii ART przed Xpertem powinny wynosić około 15 na 100 osobolat (PY). Korzystając z opublikowanych wzorów mocy z randomizowanego badania klastrowego (CRT) dostosowanych do stopniowanych prób klinowych i przewidywanej wielkości próby badawczej, badanie ma > 80% mocy do wykrycia różnicy w 6-miesięcznej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny ART między kohortami R i B wynoszącej 50%, jeśli śmiertelność w kohorcie R wynosi ≥6/100 PY i 40%, jeśli śmiertelność w kohorcie R wynosi ≥13/100 PY.

Procedury: Wszystkie 22 placówki służby zdrowia zostały ocenione przed szkoleniem w celu rozwiązania potencjalnych barier logistycznych utrudniających pomyślne wdrożenie badania. Cały personel zaangażowany w procedury badawcze został przeszkolony przed rozpoczęciem badania i ściśle nadzorowany podczas realizacji. Pacjenci włączeni do prospektywnych kohort są obserwowani przez sześć miesięcy po przyjęciu do kliniki HIV lub do zakończenia leczenia gruźlicy, w zależności od tego, co nastąpi później. Śledzenie pacjentów ART w kohortach retrospektywnych i prospektywnych, którzy udokumentowali, że spóźnili się na wizyty lub których nie przewidziano na wizytę kontrolną (opuszczono ostatnią zaplanowaną wizytę o ponad 60 dni), przeprowadzono zgodnie z krajowymi wytycznymi, aby ułatwić oszacowanie rzeczywistej 6-miesięcznej śmiertelności ART .

Linia czasu: Prospektywna rekrutacja do kohorty rozpoczęła się w lipcu 2012 r. i zakończyła się w marcu 2014 r. Retrospektywna rejestracja kohorty została zakończona do marca 2015 r. Obserwacja pacjentów i wprowadzanie danych zostaną zakończone w marcu 2016 r., kiedy to będzie możliwa analiza w celu udzielenia odpowiedzi na dwa pierwsze pytania badawcze.