Valutazione dell'accuratezza, dell'impatto e delle sfide operative dell'uso di GeneXpert per l'individuazione dei casi di tubercolosi tra le persone con infezione da HIV (XPRES)

Contesto: in Botswana, come nel resto dell'Africa subsahariana, si ritiene che la tubercolosi non diagnosticata (TB) o la tubercolosi diagnosticata tardivamente siano la causa più comune di morte tra le persone con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale (ART) così come quelli non ancora in ART. Le ragioni comuni per la mancata diagnosi precoce della tubercolosi includono: (1) mancato screening appropriato dei pazienti con infezione da HIV per la tubercolosi; e (2) difficoltà nella diagnosi della tubercolosi con i metodi diagnostici tradizionali.

Intervento di sanità pubblica: il recente sviluppo del test Xpert MTB/RIF per la piattaforma GeneXpert (Xpert) ha rivoluzionato la capacità diagnostica della tubercolosi per i medici che gestiscono pazienti con infezione da HIV. Tra gli adulti con infezione da HIV, la sensibilità diagnostica della tubercolosi di Xpert (82,4%) si è dimostrata superiore a quella della microscopia a striscio (44,6%). In linea con le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il Ministero della Salute del Botswana (MOH) e i Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti (CDC), hanno avviato un progetto nel luglio 2012 per implementare rapidamente 13 dispositivi Xpert al servizio di 22 HIV cliniche di cura e trattamento avviando contemporaneamente una valutazione per rispondere a importanti domande di ricerca operativa che possono informare il futuro scale-up nazionale. Per massimizzare l'impatto del dispositivo Xpert nel migliorare il rilevamento della tubercolosi attiva, l'implementazione di Xpert è stata preceduta dal rafforzamento delle procedure di screening della tubercolosi: (1) garantendo che le 22 cliniche per la cura e il trattamento dell'HIV adottassero lo screening della tubercolosi dei quattro sintomi raccomandato dall'OMS per adulti; (2) situare infermieri qualificati per la ricerca di casi di tubercolosi in tutte le 22 strutture; e (3) addestrare il personale delle strutture sanitarie in entrambi gli algoritmi diagnostici della tubercolosi basati su striscio e Xpert. La combinazione di queste procedure rafforzate di screening della tubercolosi e l'introduzione del dispositivo Xpert è denominata "pacchetto Xpert" in questa proposta.

Obiettivi chiave della valutazione: la componente di valutazione di questo progetto ha due obiettivi chiave: (1) valutare se il nuovo algoritmo diagnostico per la tubercolosi polmonare basato su Xpert raccomandato dal MOH (compreso il test Xpert dei campioni di espettorato per tutti i sospetti di tubercolosi e la radiografia del torace per sospetti di tubercolosi Xpert-negativi) è più sensibile dell'algoritmo pre-Xpert basato su microscopia a striscio (microscopia a striscio e radiografia del torace per sospetti di tubercolosi negativi a striscio) nella diagnosi di tubercolosi con coltura positiva; e (2) valutare l'impatto dell'intero "pacchetto Xpert" sulla mortalità per tutte le cause durante i primi sei mesi di ART, tra i pazienti adulti.

Razionale per la prima valutazione Obiettivo: sebbene si preveda che l'algoritmo diagnostico per la tubercolosi basato su Xpert sarà sia più sensibile che più specifico dell'algoritmo pre-Xpert, la superiorità dell'algoritmo Xpert- rispetto all'algoritmo basato sulla microscopia in Botswana non è ancora stato valutato.

Razionale per la seconda valutazione Obiettivo: In Botswana, si ritiene che la tubercolosi non diagnosticata o diagnosticata tardivamente sia la causa di morte più comune tra le persone con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale (ART). Il pacchetto Xpert potrebbe plausibilmente ridurre la mortalità correlata alla tubercolosi assicurando che tutti i pazienti siano sottoposti a screening per la tubercolosi e assicurando che i sospetti di tubercolosi abbiano accesso a un test sensibile per la tubercolosi (Xpert). Dall'inizio del nostro studio a gradini in Botswana nel 2012, due studi randomizzati separati ma correlati in Africa, lo studio TB-NEAT e lo studio XTEND, non sono riusciti a dimostrare un'associazione tra l'uso di Xpert per i pazienti con sintomi di tubercolosi e la riduzione Mortalità per tubercolosi. Tuttavia, le limitazioni in entrambi questi studi indicano che la questione se Xpert possa ridurre la mortalità precoce per ART non ha avuto una risposta definitiva.

Design: poiché si prevede che il pacchetto Xpert avrà un effetto benefico per i pazienti che si arruolano nelle 22 cliniche dello studio, è stata scelta un'implementazione graduale del dispositivo Xpert utilizzando un design a cuneo a gradini. Prima del lancio del dispositivo Xpert, tutte le 22 strutture hanno avviato contemporaneamente le procedure di screening intensificate della tubercolosi. Successivamente, 13 dispositivi Xpert sono stati attivati ​​in modo graduale nell'arco di nove mesi con uno o due dispositivi Xpert attivati ​​al mese e l'ordine di lancio del dispositivo Xpert assegnato in modo casuale.

Questo progetto a gradino ha comportato l'iscrizione di tre coorti:

1. Coorte prospettica A (iscritti prima del lancio del dispositivo Xpert): tutti i pazienti che hanno frequentato una delle 22 cliniche per l'HIV per la prima volta dopo l'inizio dello studio (31 luglio 2012), ma prima del lancio del dispositivo Xpert, erano idonei per questa coorte.
2. Coorte prospettica B (iscritti dopo l'implementazione del dispositivo Xpert): tutti i pazienti che frequentano una delle 22 cliniche per l'HIV per la prima volta dopo l'implementazione del dispositivo Xpert erano idonei per questa coorte.
3. Coorte retrospettiva: tutti i pazienti che hanno iniziato l'ART in una delle 22 cliniche per l'HIV per la prima volta nei 24 mesi precedenti l'inizio dello studio.

Per rispondere alla prima domanda dello studio primario, la sensibilità dell'algoritmo diagnostico pre-Xpert TB nella prospettica coorte A sarà confrontata con la sensibilità dell'algoritmo post-Xpert nella prospettica coorte B.

Per rispondere alla seconda domanda dello studio primario, i ricercatori confronteranno i tassi di mortalità ART a 6 mesi degli iscritti ART nella coorte retrospettiva con i tassi di mortalità ART a 6 mesi nella coorte prospettica B.

Potenza per rispondere alla prima domanda dello studio primario: formula della dimensione del campione del test esatto di Fisher per confrontare due proporzioni e funzionalità Proc Power in SAS versione 9.2. software, sono stati utilizzati per stimare la potenza dello studio. Le stime di potenza sono state adeguate per l'effetto di progettazione previsto per tenere conto della correlazione all'interno del cluster. Per i calcoli dell'effetto di progettazione, è stata assunta una correlazione intraclasse di 0,05. Con una dimensione del campione prevista di 6.136 potenziali arruolati (1.878 pre-Xpert e 4.258 post-Xpert), si stima che lo studio abbia una potenza >80% per rilevare le sensibilità diagnostiche della tubercolosi pre- rispetto a quelle post-Xpert, ipotizzando una prevalenza positiva alla coltura della tubercolosi del 4% tra i potenziali iscritti alla coorte, se la sensibilità pre-Xpert è ≤52,5% e la sensibilità post-Xpert è ≥82,5%.

Potere di risposta Seconda domanda primaria dello studio: ad agosto 2015, 10.131 cartelle cliniche di pazienti ART erano state estratte per la coorte retrospettiva. La letteratura pubblicata suggerisce che i tassi di mortalità ART a 6 mesi pre-Xpert dovrebbero essere di circa 15 per 100 anni persona (PY). Utilizzando le formule di potenza degli studi randomizzati a grappolo pubblicati (CRT) adattate per gli studi a cuneo graduale e le dimensioni del campione di studio previste, lo studio ha una potenza >80% per rilevare una differenza nella mortalità per ART per tutte le cause a 6 mesi tra le coorti R e B del 50% se la mortalità della coorte R è ≥6/100 PY e del 40% se la mortalità della coorte R è ≥13/100 PY.

Procedure: tutte le 22 strutture sanitarie sono state valutate prima della formazione per risolvere i potenziali ostacoli logistici alla corretta attuazione dello studio. Tutto il personale coinvolto nelle procedure dello studio è stato formato prima dell'inizio dello studio e strettamente supervisionato durante l'attuazione. I pazienti arruolati nelle potenziali coorti vengono seguiti per sei mesi dopo l'arruolamento nella clinica per l'HIV o fino alla fine del trattamento della tubercolosi, a seconda di quale sia il momento successivo. Il tracciamento dei pazienti ART in coorti retrospettive e prospettiche, che sono documentati come in ritardo per gli appuntamenti o persi al follow-up (ultimo appuntamento programmato mancato per> 60 giorni) è stato eseguito secondo le linee guida nazionali per facilitare la stima della vera mortalità per ART a 6 mesi .

Cronologia: la potenziale iscrizione alla coorte è iniziata a luglio 2012 ed è stata completata entro marzo 2014. L'iscrizione retrospettiva alla coorte è stata completata entro marzo 2015. Il follow-up del paziente e l'inserimento dei dati saranno completati a marzo 2016, momento in cui sarà possibile l'analisi per rispondere alle prime due domande principali dello studio.