Evaluering af nøjagtighed, virkning og operationelle udfordringer ved brug af GeneXpert til TB-tilfælde blandt HIV-inficerede personer (XPRES)

Baggrund: I Botswana, som i resten af ​​Afrika syd for Sahara, menes udiagnosticeret tuberkulose (TB) eller TB diagnosticeret sent i sygdomsforløbet at være den mest almindelige dødsårsag blandt HIV-smittede personer, der modtager antiretroviral behandling (ART) såvel som dem, der endnu ikke er på ART. Almindelige årsager til, at man ikke kan diagnosticere TB tidligt, omfatter: (1) manglende screening af HIV-inficerede patienter for TB; og (2) vanskeligheder med at diagnosticere TB med traditionelle diagnostiske metoder.

Folkesundhedsintervention: Den nylige udvikling af Xpert MTB/RIF-assayet til GeneXpert-platformen (Xpert) har revolutioneret TB-diagnostiske muligheder for klinikere, der håndterer HIV-inficerede patienter. Blandt HIV-inficerede voksne er TB-diagnostisk følsomhed af Xpert (82,4 %) vist sig at være bedre end smear-mikroskopi (44,6 %). I overensstemmelse med retningslinjerne fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) indledte Botswanas sundhedsministerium (MOH) og de amerikanske centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse (CDC) i juli 2012 et projekt for hurtigt at udrulle 13 Xpert-enheder til brug for 22 hiv pleje- og behandlingsklinikker og samtidig igangsætte en evaluering for at besvare vigtige operationelle forskningsspørgsmål, der kan informere fremtidig national opskalering. For at maksimere virkningen af ​​Xpert-enheden til at forbedre påvisningen af ​​aktiv TB, blev Xpert-udrulningen forudgået af en styrkelse af TB-screeningsprocedurer ved: (1) at sikre, at de 22 HIV-pleje- og behandlingsklinikker overtog den WHO-anbefalede TB-skærm med fire symptomer for voksne; (2) placere uddannede TB-sygeplejersker i alle 22 faciliteter; og (3) uddannelse af sundhedspersonale i både smear-mikroskopi-baserede og Xpert-baserede TB-diagnostiske algoritmer. Kombinationen af ​​disse styrkede TB-screeningsprocedurer og udrulning af Xpert-enheden omtales som "Xpert-pakken" i dette forslag.

Nøgleevalueringsmål: Evalueringskomponenten i dette projekt har to hovedformål: (1) at evaluere, om den nye MOH-anbefalede Xpert-baserede lunge-TB-diagnostiske algoritme (inklusive Xpert-test af sputumprøver for alle TB-mistænkte og røntgen af ​​thorax for Xpert-negative TB-mistænkte) er mere følsom end den præ-Xpert-smear-mikroskopi-baserede algoritme (smear-mikroskopi og røntgen af ​​thorax for smear-negative TB-mistænkte) til diagnosticering af kulturpositiv TB-sygdom; og (2) at evaluere virkningen af ​​hele "Xpert-pakken" på dødelighed af alle årsager i løbet af de første seks måneder af ART blandt voksne patienter.

Begrundelse for den første evalueringsmålsætning: Selvom det forventes, at den Xpert-baserede TB-diagnostiske algoritme vil være både mere følsom og mere specifik end præ-Xpert-algoritmen, har Xpert-s overlegenhed over den mikroskopi-baserede algoritme i Botswana endnu ikke blevet vurderet.

Begrundelse for den anden evalueringsmålsætning: I Botswana menes udiagnosticeret TB eller TB diagnosticeret sent i sygdomsforløbet at være den mest almindelige dødsårsag blandt HIV-smittede personer, der modtager antiretroviral terapi (ART). Xpert-pakken kunne tænkes at reducere TB-relateret dødelighed ved at sikre, at alle patienter screenes for TB og sikre, at TB-mistænkte har adgang til en sensitiv TB-test (Xpert). Siden starten af ​​vores Botswana stepped wedge-forsøg i 2012 har to separate, men relaterede randomiserede forsøg i Afrika, TB-NEAT-studiet og XTEND-studiet, ikke kunnet påvise en sammenhæng mellem brug af Xpert til patienter med symptomer på TB og reduceret TB dødelighed. Begrænsninger i begge disse forsøg betyder dog, at spørgsmålet om, hvorvidt Xpert kan reducere tidlig ART-dødelighed, ikke er endeligt besvaret.

Design: Da Xpert-pakken forventes at have en gavnlig effekt for patienter, der indskriver sig i de 22 undersøgelsesklinikker, blev der valgt en gradvis udrulning af Xpert-enheden ved hjælp af et stepped wedge-design. Forud for udrulningen af ​​Xpert-enheder påbegyndte alle 22 faciliteter de intensiverede TB-screeningsprocedurer samtidigt. Efterfølgende blev 13 Xpert-enheder aktiveret på en trinvis måde i løbet af ni måneder med enten en eller to Xpert-enheder aktiveret om måneden og rækkefølgen af ​​Xpert-enhedsudrulning tilfældigt tildelt.

Dette step-wedge-design involverede tilmelding af tre kohorter:

1. Prospektiv kohorte A (tilmeldt pre-Xpert-enhedsudrulning): Alle patienter, der besøgte en af ​​de 22 HIV-klinikker for første gang efter studiestart (31. juli 2012), men før udrulning af Xpert-enheder, var kvalificerede til denne kohorte.
2. Prospektiv kohorte B (tilmeldt post-Xpert-enhedsudrulning): Alle patienter, der besøger en af ​​de 22 HIV-klinikker for første gang efter udrulning af Xpert-enhed, var kvalificerede til denne kohorte.
3. Retrospektiv kohorte: Alle patienter, der startede ART på en af ​​de 22 HIV-klinikker for første gang i de 24 måneder før studiestart.

For at besvare det første primære undersøgelsesspørgsmål vil sensitiviteten af ​​den præ-Xpert TB-diagnostiske algoritme i prospektiv kohorte A blive sammenlignet med post-Xpert-algoritmens følsomhed i prospektiv kohorte B.

For at besvare det andet primære undersøgelsesspørgsmål vil efterforskerne sammenligne 6-måneders ART-dødelighedsrater for ART-tilmeldte i den retrospektive kohorte med 6-måneders ART-dødelighedsrater i prospektive kohorte B.

Power to Answer Første primære undersøgelsesspørgsmål: Fishers Exact Test prøvestørrelsesformel til sammenligning af to proportioner og Proc Power-funktioner i SAS version 9.2. software, blev brugt til at estimere studiekraft. Effektestimater blev justeret for den forventede designeffekt for at tage højde for intra-cluster-korrelation. For designeffektberegninger blev der antaget en intra-klasse korrelation på 0,05. Med en forventet stikprøvestørrelse på 6.136 potentielle tilmeldte (1.878 præ-Xpert og 4.258 post-Xpert), anslås undersøgelsen at have >80 % kraft til at påvise diagnostiske sensitiviteter før versus post-Xpert TB, forudsat en kulturpositiv TB-prævalens på 4 % blandt potentielle kohortetilmeldte, hvis præ-Xpert-sensitivitet er ≤52,5 % og post-Xpert-sensitivitet er ≥82,5 %.

Beføjelse til at besvare det andet primære undersøgelsesspørgsmål: Fra august 2015 var 10.131 ART-patientjournaler blevet abstraheret for den retrospektive kohorte. Udgivet litteratur tyder på, at 6-måneders ART-dødelighed før Xpert bør være omkring 15 pr. 100 personår (PY). Ved at bruge publicerede cluster randomized trial (CRT) kraftformler tilpasset til stepped wedge-forsøg og forventede undersøgelsesstikprøvestørrelser, har undersøgelsen >80 % effekt til at påvise en forskel i 6-måneders all-case ART-dødelighed mellem kohorter R og B på 50 %, hvis kohorte R-dødelighed er ≥6/100 PY og på 40 %, hvis kohorte R-dødelighed er ≥13/100 PY.

Procedurer: Alle 22 sundhedsfaciliteter blev vurderet forud for træning for at fejlfinde potentielle logistiske barrierer for vellykket gennemførelse af undersøgelsen. Alt personale involveret i undersøgelsesprocedurer blev trænet før studiestart og nøje overvåget under implementeringen. Patienter, der er indskrevet i de potentielle kohorter, følges i seks måneder efter tilmelding til hiv-klinikken, eller indtil afslutningen af ​​TB-behandling, alt efter hvad der er senere. Sporing af ART-patienter i retrospektive og prospektive kohorter, som er dokumenteret som forsinket til aftaler eller mistet til opfølgning (missede sidste planlagte aftale med >60 dage) er blevet udført i henhold til nationale retningslinjer for at lette estimering af ægte 6-måneders ART-dødelighed .

Tidslinje: Potentielt kohortetilmelding startede i juli 2012 og var afsluttet i marts 2014. Retrospektiv kohortetilmelding var afsluttet i marts 2015. Patientopfølgning og dataindtastning vil være afsluttet i marts 2016, på hvilket tidspunkt analyse for at besvare de første to primære undersøgelsesspørgsmål vil være mulig.