単一原性糖尿病の妊婦における2つの治療戦略の出生時体重への影響（妊娠初期からのインスリン療法vs超音波検査測定によって評価される胎児の成長に従って開始されるインスリン療法） (MODY2)

研究デザイン 研究者らは、GCK 変異を持つ女性の妊娠の臨床管理に関する全国的な多施設前向き研究を実施することを提案しています。

妊娠の医学的管理 書面によるインフォームドコンセントを得た後、糖尿病部門の各研究者は、妊娠計画時または最初の出生前予約時にMODY2女性を含めます。 妊娠前の母親のパラメータ（母親の年齢、妊娠前の体重、血糖値、利用可能な場合は1週間にわたる食前および食後2時間の平均血糖値、HbA1c、出産歴、巨人児の病歴）が収集されます。

MODY2のローカルルーチンプロトコルに従って、出産前ケアが提供されます。 すべての女性は、妊娠前糖尿病の妊婦に対する現在の推奨事項に従って、食事と身体活動のカウンセリングを受けます。 地域の習慣に応じて、ビタミンB9、0.4または5 mg /日が、妊娠前の予約から最初の学期の終わりまで通常のケアとして処方されます.

• 妊娠前 HbA1c ≥ 6.5% の女性は、1 型糖尿病の女性で報告されているように、奇形率が増加する可能性があるため、インスリンで体系的に治療されます (Bell, Glinianaia et al. 2012)。
• 妊娠前 HbA1c < 6.5% の女性では、各糖尿病科の習慣に従って、毛細血管母体血糖目標値または超音波検査で評価される胎児の成長に従って、インスリン療法が開始されます。

両方のグループで、ケアは次のように標準化されます。

• 超音波検査 (US) 検査は、通常どおり、妊娠 12 週、22 週、32 週に実施されます。 追加の US は、妊娠 25 週、28 週、35 週、および 38 週で実施されます。これは、この戦略が GDM の女性における巨人児の割合の増加を防止できることを示したいくつかのランダム化比較試験で実施されたとおりです (Schaefer-Graf、Kjos らら 2004)。 検査者間の変動性を制限するために、各センターで参照対象の超音波検査者が特定されます。 各米国で、胎児のバイオメトリー（腹囲と胎児の体重の推定値を含む）と妊娠期間に応じたパーセンタイルが決定されます。
• 6 つの測定値 (各食事の開始前と開始後 2 時間) からなる血糖自己モニタリングは、妊娠 3 期の終わりに 1 週​​間記録されます。
• 女性の体重は、妊娠前、糖尿病科の各予約時、および分娩前に測定されます。
• 胎児のモニタリングは、地域の定期的なプロトコルに従って実施されます。 分娩形態は各産科で通常診療と同様に決定されます。 特定の妊娠期間や分娩方法は研究に推奨されません。

妊娠初期からインスリン治療を受けている女性のグループ :

治療は、GDM（2010）の国家ガイドラインに従って実施され、以下で構成されます。

• 毎食前と食後 2 時間の血糖自己測定、つまり 1 日 6 回の検査。 推奨される目標値は、食前は 0.95 g/L 未満、食後は 1.20 g/L 未満です。
• 炭水化物の摂取を3回の食事と2～3回の軽食に分けて行うダイエットカウンセリング。
• 7 ～ 10 日間のグルコース モニタリングの後、毛細血管のグルコース レベルがすべての測定値の 20% または 1 つの時間枠の 40% で目標を超えた場合、インスリン療法が開始されます。 各介護者は、地域の習慣 (持効型インスリン、レギュラー インスリン、インスリン アナログ、外部ポンプによる持続皮下インスリン注入) に従ってインスリン療法を管理し、推奨されるグルコース目標値を得るために用量を増やします。 予備データは、高用量のインスリンが必要である可能性があり、空腹時血糖を正常化するのが難しい可能性があることを示唆しています. したがって、低血糖が繰り返し発生した場合（つまり、1 週間にわたって 1 つのスロットで 2 回の軽度の低血糖エピソード、または血糖値の目標値が達成されなくても 1 回の重度の低血糖エピソード）が発生した場合、インスリン投与量はそれ以上増加しません。

インスリン治療は、少なくとも3週間の間隔で2回連続して米国で推定胎児体重が10パーセンタイル未満であり、他の病因がないことによって定義される胎児の成長制限の場合にのみ停止されます。

胎児の米国の測定値に従って開始されたインスリン療法を受けた女性のグループ:

女性は、妊娠中、週に 2 回、食前と食後 2 時間の血糖値を監視します。

このグループでは、次の場合を除き、MODY2 女性は出産までインスリンで治療されません。

• 胎児の腹囲は、1 つの US で 75 パーセンタイル以上です。 この閾値は、いくつかの RCT でインスリン療法を開始するために選択された閾値と類似しており、この戦略によって GDM の女性における巨人児の割合の増加が防止されることが示された (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos and Schaefer-Graf 2007)。
• または母体の空腹時毛細血管血糖が≧1.20g/Lである、または母体の食後毛細管血ブドウ糖が≧2.00g/Lである。 上記の RCT では、胎児の腹囲が 75 パーセンタイル以上の場合、または血糖値が同じ安全閾値を超えた場合を除いて、毎月の胎児発育評価を受けた女性はインスリンで治療されませんでした。 インスリンによる従来の治療と比較して、この戦略を使用しても巨人児およびその他の妊娠の有害転帰の増加は観察されませんでした (Kjos and Schaefer-Graf 2007)。

開始されると、インスリン療法は、同じ毛細血管血糖値目標を使用して、11.2 に記載されているように実施されます。

-母体のケア 糖尿病部門での体系的な訪問は、2～4 週間間隔でスケジュールされます。 産科への毎月の訪問は、妊娠22週から予定されます。

体重、身長、動脈圧の測定を含む定期的なケア、およびタンパク尿の尿検査は、最初の予約時とその後の各訪問時に行われます。

インスリン治療の場合、インスリンの種類と投与量、および軽度または重度の低血糖の頻度が記録されます。

妊娠前 HbA1c > 6.5% の女性は、パート 6.2.1 で説明されているように、妊娠計画期間または妊娠初期からインスリンで治療され、これらの妊娠に関するすべてのデータが登録されます。

• 生活の質 GDM 治療の無作為化研究 (Crowther, Hiller et al. 2005) ですでに使用されている 3 つの自己質問表は、最初の予約時と産後 3 か月の時点ですべての女性に提案されます。
• 妊産婦の健康状態は、健康状態の 8 つの側面を評価する Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36) によって評価されます: 一般的および精神的健康、身体的および社会的機能、身体的および感情的役割、痛み、活力。 各スケールのスコアは、0 (最低) から 100 (最高) の範囲で指定できます。
• 母性不安は、6項目からなる自己評価尺度であるSpielberger State-Trait Anxiety Inventoryの短い形式を使用して評価されます（15未満のスコアは正常と見なされます）。

母親のうつ病の存在は、産後 3 か月のエジンバラ産後うつ病尺度で 12 を超えるスコアによって反映されます。

-新生児の人体測定と生物学的測定

人体計測パラメータは、各新生児の生後 1 日目に記録されます。

• AUDIPOG グループ (Mamelle et al, 1996 )
• このタイプの測定を経験した部門の場合、生後 1 ～ 3 日目の皮膚のひだ (二頭筋、三頭筋、肩甲骨、腸骨)。

低血糖を調べるために、毛細血管血糖検査を最初の授乳の3時間前に収集します。 2 回目の授乳後、血糖値が 2.5 mmol/L を超える場合は、6 時間ごとに血糖検査を繰り返します。 血糖値が 24 時間正常で、授乳も正常であれば、新生児の血糖測定は中止されます。

乳児は、症状および/またはグルコース注入またはグルコース値が 2mmol/L 以下の治療がある場合、臨床的新生児低血糖を有すると分類されます。

C-ペプチドは臍帯血で測定されます。 高インスリン血症は、新生児参照集団の 90 パーセンタイルを超える C ペプチド レベルによって定義されます。 サンプルは、C-ペプチドレベルの決定のために単一の実験室に集中されます。

新生児レプチンは、乳児脂肪症の生物学的マーカーとして臍帯血で測定されます。 レプチンは脂肪組織と胎盤によって特異的に産生され、母体のレプチンは胎盤を通過しません。 胎児レプチンは脂肪組織の量を反映し、その産生はインスリンによって調節される可能性があります (Hauuel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006)。

-GCKジェノタイピング 胎児の遺伝子型に従って母体治療の効果を分析するために、血液コードサンプルから抽出されたDNAに対して母体のGCK変異の標的配列決定が行われます。 母親（および彼女のパートナー）は、赤ちゃんの遺伝子検査について書面による同意書に署名します。