Wpływ na masę urodzeniową dwóch strategii terapeutycznych (insulinoterapia od początku ciąży vs insulinoterapia rozpoczęta na podstawie wzrostu płodu ocenianego na podstawie pomiarów ultrasonograficznych) u ciężarnych z cukrzycą monogenową (MODY2)

Projekt badania Badacze proponują przeprowadzenie ogólnokrajowego wieloośrodkowego badania prospektywnego dotyczącego postępowania klinicznego w ciąży u kobiet z mutacjami GCK.

Medyczne postępowanie w ciąży Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, każdy badacz Oddziału Diabetologicznego będzie uwzględniał kobiety MODY2 w czasie planowania ciąży lub podczas pierwszej wizyty prenatalnej. Zostaną zebrane parametry matki przed ciążą (wiek matki, masa ciała przed ciążą, poziom glukozy we krwi, średni poziom glukozy we krwi przed i 2 godziny po posiłku w ciągu jednego tygodnia, jeśli są dostępne, HbA1c, poród, historia medyczna makrosomii).

Opieka przedporodowa będzie świadczona zgodnie z lokalnym rutynowym protokołem dotyczącym MODY2. Wszystkie kobiety otrzymają porady dietetyczne i dotyczące aktywności fizycznej zgodnie z aktualnymi zaleceniami dla ciężarnych z cukrzycą przedciążową. Witamina B9, 0,4 lub 5 mg/dzień, zgodnie z lokalnymi zwyczajami, będzie przepisywana jako zwykła pielęgnacja od wizyty przed ciążą do końca pierwszego trymestru.

• Kobiety z przedciążowym HbA1c ≥ 6,5% będą systematycznie leczone insuliną ze względu na potencjalny wzrost częstości wad rozwojowych, co udokumentowano u kobiet z cukrzycą typu 1 (Bell, Glinianaia i in. 2012).
• U kobiet z przedciążowym stężeniem HbA1c < 6,5% insulinoterapię należy rozpocząć zgodnie z docelowymi wartościami stężenia glukozy we krwi włośniczkowej matki lub zależnie od wzrostu płodu ocenianego za pomocą ultrasonografii, zgodnie z przyzwyczajeniami poszczególnych oddziałów diabetologicznych.

W obu grupach opieka będzie standaryzowana w następujący sposób:

• Badania ultrasonograficzne (USG) będą wykonywane jak zwykle w 12, 22 i 32 tygodniu ciąży. Dodatkowe USG zostanie wykonane w 25, 28, 35 i 38 tygodniu ciąży, tak jak przeprowadzono w kilku randomizowanych badaniach kontrolowanych, które wykazały, że ta strategia pozwala zapobiegać wzrostowi częstości makrosomii u kobiet z GDM (Schaefer-Graf, Kjos i in. al.2004). W każdym ośrodku zostanie wyznaczony referencyjny specjalista ds. ultrasonografii, aby ograniczyć zmienność między badaczami. Przy każdym USG zostanie wyznaczona biometria płodu (z obliczeniem obwodu brzucha i masy płodu) oraz percentyle według wieku ciążowego.
• Samokontrola glikemii, obejmująca 6 pomiarów (przed i 2 godziny po rozpoczęciu każdego posiłku), będzie rejestrowana przez cały tydzień pod koniec trzeciego trymestru ciąży.
• Masa ciała kobiet będzie mierzona przed ciążą, na każdej wizycie diabetologicznej oraz przed porodem.
• Monitorowanie płodu będzie prowadzone zgodnie z lokalnymi rutynowymi protokołami. Sposoby porodu zostaną ustalone w ramach zwykłej opieki na każdym oddziale położniczym. W badaniu nie będzie zalecany określony wiek ciążowy ani sposób porodu.

Grupa kobiet leczonych insuliną od początku ciąży:

Leczenie będzie prowadzone zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi GDM (2010) i polega na:

• Samokontrola glikemii przed i 2 godziny po każdym posiłku, czyli 6 pomiarów dziennie. Zalecane wartości docelowe to mniej niż 0,95 g/l przed posiłkami i mniej niż 1,20 g/l po posiłku.
• Poradnictwo dietetyczne z podziałem spożycia węglowodanów na trzy posiłki i dwie do trzech przekąsek.
• Po 7-10 dniach monitorowania glikemii insulinoterapia zostanie włączona, jeśli poziom glukozy we krwi kapilarnej przekroczy wartości docelowe w 20% wszystkich pomiarów lub w 40% pojedynczego przedziału czasowego. Każdy opiekun będzie prowadził insulinoterapię zgodnie z lokalnymi zwyczajami (stosowanie insuliny długo działającej, insuliny krótkodziałającej, analogów insuliny, ciągły podskórny wlew insuliny za pomocą pompy zewnętrznej) i będzie zwiększał dawki w celu uzyskania zalecanych docelowych glikemii. Wstępne dane sugerują, że konieczne może być stosowanie dużych dawek insuliny, a normalizacja stężenia glukozy we krwi na czczo może być trudna. W związku z tym dawki insuliny nie będą dalej zwiększane w przypadku wystąpienia powtarzającej się hipoglikemii (tj. 2 epizody łagodnej hipoglikemii w jednym przedziale w ciągu jednego tygodnia lub jeden pojedynczy epizod ciężkiej hipoglikemii, nawet jeśli docelowe stężenie glukozy we krwi nie zostanie osiągnięte).

Leczenie insuliną zostanie przerwane tylko w przypadku zahamowania wzrostu płodu określonego przez szacunkową masę płodu < 10 percentyla, w dwóch kolejnych USG w odstępie co najmniej 3 tygodni i bez innej etiologii.

Grupa kobiet, u których insulinoterapię rozpoczęto na podstawie pomiarów USG płodu:

Kobiety będą monitorować poziom glukozy we krwi przed posiłkiem i 2 godziny po posiłku dwa razy w tygodniu przez całą ciążę.

W tej grupie kobiety MODY2 nie będą leczone insuliną do czasu porodu, z wyjątkiem sytuacji, gdy:

• obwód brzucha płodu przekracza ≥ 75 percentyla w jednym USG. Ten próg jest podobny do tego, który wybrano do rozpoczęcia insulinoterapii w kilku RCT, które wykazały, że ta strategia pozwala zapobiegać wzrostowi częstości makrosomii u kobiet z GDM (Schaefer-Graf, Kjos i wsp. 2004, Kjos i Schaefer-Graf 2007).
• lub poziom glukozy we krwi włośniczkowej matki na czczo wynosi ≥ 1,20 g/l lub poziom glukozy we krwi włośniczkowej matki po posiłku wynosi ≥ 2,00 g/l. We wspomnianych RCT kobiety, u których co miesiąc oceniano wzrost płodu, nie były leczone insuliną, z wyjątkiem sytuacji, gdy obwód brzucha płodu wynosił ≥ 75 percentyla lub gdy poziom glukozy przekraczał te same progi bezpieczeństwa. Przy zastosowaniu tej strategii nie zaobserwowano wzrostu makrosomii ani innych niepożądanych skutków ciąży w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem insuliną (Kjos i Schaefer-Graf 2007).

Po rozpoczęciu insulinoterapia będzie prowadzona zgodnie z opisem w punkcie 11.2, z tymi samymi docelowymi wartościami stężenia glukozy we krwi włośniczkowej

-Opieka położnicza Systematyczne wizyty w Oddziale Diabetologicznym odbywać się będą w odstępach 2-4 tygodniowych. Od 22 tygodnia ciąży wyznaczona zostanie miesięczna wizyta na oddziale położniczym.

Rutynowa opieka, w tym pomiar masy ciała, wzrostu i ciśnienia tętniczego, a także badanie moczu pod kątem białkomoczu zostanie przeprowadzone podczas pierwszej wizyty i podczas każdej kolejnej wizyty.

W przypadku leczenia insuliną rejestrowany będzie rodzaj i dawka insuliny oraz częstość występowania łagodnej lub ciężkiej hipoglikemii.

Kobiety z przedciążowym HbA1c > 6,5% będą leczone insuliną od okresu planowania ciąży lub od początku ciąży, jak opisano w części 6.2.1, a wszystkie dane dotyczące tych ciąż będą rejestrowane.

• Jakość życia Trzy kwestionariusze, stosowane już w randomizowanych badaniach nad leczeniem GDM (Crowther, Hiller i in. 2005), zostaną zaproponowane wszystkim kobietom podczas pierwszej wizyty iw trzy miesiące po porodzie.
• Stan zdrowia matki zostanie oceniony za pomocą 36-itemowej krótkiej ankiety dotyczącej ogólnego stanu zdrowia (SF-36), która ocenia osiem aspektów stanu zdrowia: zdrowie ogólne i psychiczne, funkcjonowanie fizyczne i społeczne, rolę fizyczną i emocjonalną , ból i witalność. Wyniki na każdej skali mogą mieścić się w zakresie od 0 (najgorszy) do 100 (najlepszy).
• Lęk matki zostanie oceniony za pomocą krótkiej wersji Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, skali samooceny składającej się z 6 pozycji (wyniki poniżej 15 punktów uważane są za normalne).

Obecność depresji u matki zostanie odzwierciedlona przez wynik powyżej 12 punktów w Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej po trzech miesiącach od porodu.

-Antropometria i pomiary biologiczne u noworodków

Parametry antropometryczne będą rejestrowane w pierwszej dobie życia każdego noworodka:

• Masa do określenia „duża jak na wiek ciążowy” zdefiniowana jako masa urodzeniowa powyżej 90 percentyla i „mała jak na wiek ciążowy” zdefiniowana jako masa urodzeniowa poniżej 10 percentyla w normach wzrostu noworodków specyficznych dla płci opublikowanych przez grupę AUDIPOG (Mamelle i in., 1996) )
• Fałd skórny między 1 a 3 dniem życia (dwugłowy, trójgłowy, szkaplerzowy, biodrowy) dla oddziałów doświadczonych w tego typu pomiarach.

Badanie glukozy we krwi włośniczkowej zostanie pobrane 3 godziny przed pierwszym karmieniem w celu wykrycia hipoglikemii. Po drugim karmieniu badania poziomu glukozy we krwi będą powtarzane co 6 godzin, jeśli > 2,5 mmol/L. Jeśli poziom glukozy we krwi jest prawidłowy w ciągu 24 godzin i karmienie również jest prawidłowe, monitorowanie poziomu glukozy u noworodka zostanie przerwane.

Niemowlęta zostaną sklasyfikowane jako mające kliniczną hipoglikemię noworodkową, jeśli wystąpią objawy i/lub leczenie za pomocą wlewu glukozy lub wartość glukozy ≤ 2 mmol/l.

Peptyd C będzie mierzony we krwi pępowinowej. Hiperinsulinemię definiuje się jako poziom peptydu C powyżej 90 percentyla referencyjnej populacji noworodków. Próbki zostaną zebrane w jednym laboratorium w celu określenia poziomu peptydu C.

Poziom leptyny u noworodków będzie mierzony we krwi pępowinowej jako biologiczny marker otyłości u niemowląt. Leptyna jest specyficznie wytwarzana przez tkankę tłuszczową i łożysko, a leptyna matki nie przenika przez łożysko. Płodowa leptyna odzwierciedla ilość tkanki tłuszczowej, a jej produkcję mogłaby regulować insulina (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-Genotypowanie GCK W celu analizy wpływu leczenia matczynego na podstawie genotypu płodu, zostanie przeprowadzone ukierunkowane sekwencjonowanie matczynej mutacji GCK na DNA wyekstrahowanym z próbki krwi pępowinowej. Matka (i jej partner) podpiszą świadomą pisemną zgodę na przeprowadzenie badań genetycznych ich dziecka.