Indvirkning på fødselsvægten af ​​to terapeutiske strategier (insulinterapi fra begyndelsen af ​​graviditeten vs. insulinterapi påbegyndt ifølge fostervækst vurderet ved ultralydsmålinger) hos gravide kvinder med monogen diabetes (MODY2)

Undersøgelsesdesign Efterforskerne foreslår at udføre et nationalt multicenter prospektivt studie om klinisk behandling af graviditet hos kvinder med GCK-mutationer.

Medicinsk behandling af graviditeten Efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke vil hver investigator på diabetesafdelingerne inkludere MODY2-kvinder på tidspunktet for graviditetsplanlægning eller ved den første prænatale aftale. Præ-gestationelle maternelle parametre (moderens alder, præ-gestational vægt, blodsukker, gennemsnitlige blodsukkerniveauer før og 2 timer efter prandial over en uge, når de er tilgængelige, HbA1c, paritet, sygehistorie med makrosomi) vil blive indsamlet.

Svangerskabspleje vil blive ydet i henhold til den lokale rutineprotokol for MODY2. Alle kvinder vil modtage kost- og fysisk aktivitetsvejledning efter gældende anbefalinger til gravide med prægestationsdiabetes. Vitamin B9, 0,4 eller 5 mg/dag, i henhold til lokale vaner, vil blive ordineret som sædvanlig pleje fra prægestational aftale til slutningen af ​​første trimester.

• Kvinder med et prægestationelt HbA1c ≥ 6,5 % vil blive systematisk behandlet med insulin på grund af en potentiel stigning i misdannelsesraten som dokumenteret hos kvinder med type 1-diabetes (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Hos kvinder med prægestationelt HbA1c < 6,5 %, vil insulinbehandling blive påbegyndt enten i henhold til kapillære moderblodsukkermålværdier eller i henhold til fostervækst vurderet ved ultralyd, i henhold til hver diabetesafdelings vaner.

I begge grupper vil pleje blive standardiseret som følger:

• Ultralydsundersøgelser (US) vil blive udført som normalt ved 12, 22 og 32 svangerskabsuger. Yderligere UL vil blive udført ved 25, 28, 35 og 38 svangerskabsuger, som udført i de adskillige randomiserede kontrollerede forsøg, der viste, at denne strategi tillader forebyggelse af en stigning i forekomsten af ​​makrosomi hos kvinder med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. al. 2004). En referent sonograf vil blive identificeret i hvert center for at begrænse inter-eksaminator variabiliteten. Ved hver US vil føtal biometri (med abdominal omkreds og føtal vægt estimeringer) og percentilerne i henhold til gestationsalder blive bestemt.
• Selvmonitorering af blodsukker, omfattende 6 mål (før og 2 timer efter begyndelsen af ​​hvert måltid), vil blive registreret i løbet af en hel uge i slutningen af ​​de tre trimestre af graviditeten.
• Kvinders kropsvægt vil blive målt før graviditet, ved hver diabetolog-samtale og før fødslen.
• Fostermonitorering vil blive udført i henhold til lokale rutineprotokoller. Fødselsmåder vil blive besluttet som sædvanlig pleje på hver obstetrisk afdeling. Ingen specifik gestationsalder og leveringsmåder vil blive anbefalet til undersøgelsen.

Gruppe af kvinder med insulinbehandling fra begyndelsen af ​​graviditeten:

Behandling vil blive udført i henhold til nationale retningslinjer for GDM (2010) og består i:

• Selvkontrol af blodsukker før og 2 timer efter hvert måltid, dvs. 6 tests om dagen. Anbefalede mål er mindre end 0,95 g/l før måltider og mindre end 1,20 g/l postprandial.
• Kostvejledning med kulhydratindtag fordelt på tre måltider og to til tre mellemmåltider.
• Efter 7-10 dages glukosemonitorering vil insulinbehandling blive påbegyndt, hvis kapillære glukoseniveauer overstiger målene i 20 % af alle målinger eller i 40 % af et enkelt tidsrum. Hver pårørende vil håndtere insulinbehandling i overensstemmelse med lokale vaner (brug af langtidsvirkende insulin, almindelig insulin, insulinanaloger, kontinuerlig subkutan insulininfusion med en ekstern pumpe), og vil øge doserne for at opnå anbefalede glukosemål. Foreløbige data tyder på, at høje insulindoser kan være nødvendige, og at normalisering af fastende blodsukker kan være vanskelig. Insulindoser vil således ikke blive yderligere øget i tilfælde af forekomst af gentagen hypoglykæmi (dvs. 2 milde hypoglykæmiske episoder i en enkelt spalte over en uge eller en enkelt alvorlig hypoglykæmisk episode, selv når blodsukkermålene ikke nås).

Insulinbehandling vil kun blive standset i tilfælde af føtal begrænset vækst defineret ved en estimeret føtal vægt < 10. percentil, ved to på hinanden følgende UL med mindst 3 ugers interval og ingen anden ætiologi.

Gruppe af kvinder med insulinbehandling påbegyndt ifølge føtale US-målinger:

Kvinder vil overvåge deres blodsukkerniveauer før og 2 timer efter måltider to gange om ugen under hele graviditeten.

I denne gruppe vil MODY2-kvinder ikke blive behandlet med insulin indtil fødslen, undtagen når:

• den føtale abdominale omkreds overstiger ≥ 75 percentilen på én UL. Denne tærskel svarer til den, der blev valgt til at påbegynde insulinbehandling i flere RCT'er, der viste, at denne strategi muliggjorde forebyggelse af en stigning i forekomsten af ​​makrosomi hos kvinder med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos og Schaefer-Graf 2007).
• eller moderens fastende kapillære blodsukker er ≥ 1,20 g/L eller moderens post-prandiale kapillære blodsukker er ≥ 2,00 g/L. I de nævnte RCT'er blev kvinder efterfulgt af månedlige føtale vækstevalueringer ikke behandlet med insulin undtagen når føtal abdominal omkreds var ≥ 75. percentil, eller når deres glukoseniveauer oversteg de samme sikkerhedstærskler. Der blev ikke observeret nogen stigning i makrosomi og andre uønskede resultater under graviditeten ved brug af denne strategi sammenlignet med konventionel behandling med insulin (Kjos og Schaefer-Graf 2007).

Når den påbegyndes, vil insulinbehandling blive udført som beskrevet i 11.2 med de samme mål for kapillært blodsukker

-Mødrepleje Der planlægges systematiske besøg på Diabetesafdelingen med 2-4 ugers mellemrum. Et månedligt besøg i Obstetrisk afdeling vil blive planlagt fra 22. svangerskabsuge.

Rutinemæssig pleje, herunder måling af vægt, højde og arterielt tryk, samt en urinprøve for proteinuri vil blive udført ved den første aftale og ved hvert efterfølgende besøg.

I tilfælde af insulinbehandling vil type og dosis af insulin blive registreret, samt hyppigheden af ​​mild eller svær hypoglykæmi.

Kvinder med præ-gestational HbA1c > 6,5% vil blive behandlet med insulin fra graviditetsplanlægningsperioden eller fra begyndelsen af ​​graviditeten som beskrevet i afsnit 6.2.1, og alle data vedrørende disse graviditeter vil blive registreret.

• Livskvalitet Tre selvspørgeskemaer, der allerede er brugt i randomiserede undersøgelser af GDM-behandling (Crowther, Hiller et al. 2005), vil blive foreslået til alle kvinder ved den første aftale og tre måneder efter fødslen.
• Mødres sundhedsstatus vil blive vurderet ved hjælp af Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), som vurderer otte aspekter af sundhedstilstand: generel og mental sundhed, fysisk og social funktion, fysisk og følelsesmæssig rolle , smerte og vitalitet. Scoringer på hver skala kan variere fra 0 (dårligst) til 100 (bedst).
• Maternal angst vil blive vurderet ved brug af den korte form af Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, en selvvurderingsskala bestående af 6 punkter (score under 15 betragtes som normale).

Tilstedeværelsen af ​​en maternel depression vil blive afspejlet af en score på mere end 12 på Edinburgh Postnatal Depression Scale tre måneder efter fødslen.

-Antropometri og biologiske mål hos nyfødte

Antropometriske parametre vil blive registreret den første levedag for hver nyfødt:

• Vægt til bestemmelse af "stor for gestationsalder" defineret som fødselsvægt over 90. percentilen og "lille for gestationsalder" defineret som fødselsvægt under 10. percentil på kønsspecifikke neonatale vækststandarder udgivet af AUDIPOG-gruppen (Mamelle et al, 1996 )
• Hudfold mellem 1. og 3. levedag (bicipital, tricipital, scapular, iliaca) for afdelinger, der har erfaring med denne type måling.

Kapillær blodsukkertest vil blive indsamlet 3 timer før den første fodring for at se efter hypoglykæmi. Efter den anden fodring gentages blodsukkermålinger hver 6. time, hvis > 2,5 mmol/L. Hvis blodsukkeret er normalt i løbet af 24 timer, og fodring også er normalt, afbrydes blodsukkerovervågningen hos nyfødte.

Spædbørn vil blive kategoriseret som havende klinisk neonatal hypoglykæmi, hvis der er symptomer og/eller behandling med en glucoseinfusion eller en glucoseværdi ≤ 2 mmol/L.

C-peptid vil blive målt på navlestrengsblod. Hyperinsulinemi er defineret ved et C-peptidniveau over 90. percentilen af ​​en neonatal referencepopulation. Prøver vil blive centraliseret i et enkelt laboratorium til bestemmelse af C-peptidniveauet.

Neonatal leptin vil blive målt på navlestrengsblod som en biologisk markør for spædbørns fedt. Leptin produceres specifikt af fedtvæv og placenta, og moderleptin krydser ikke placenta. Føtalt leptin afspejler mængden af ​​fedtvæv, og dets produktion kunne reguleres af insulin (Hauuel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK-genotypning For at analysere effekten af ​​den maternelle behandling i henhold til den føtale genotype, vil en målrettet sekventering af den maternelle GCK-mutation blive udført på DNA ekstraheret fra blodsnorsprøve. Moderen (og hendes partner) vil underskrive et informeret skriftligt samtykke til genetisk testning af deres baby.