Impatto sul peso alla nascita di due strategie terapeutiche (terapia insulinica dall'inizio della gravidanza vs. terapia insulinica iniziata in base alla crescita fetale valutata mediante misurazioni ecografiche) nelle donne in gravidanza con diabete monogenico (MODY2)

Disegno dello studio I ricercatori propongono di condurre uno studio prospettico multicentrico nazionale sulla gestione clinica della gravidanza nelle donne con mutazioni GCK.

Gestione medica della gravidanza Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, ogni ricercatore dei Dipartimenti Diabetici includerà le donne MODY2, al momento della pianificazione della gestazione o al primo appuntamento prenatale. Saranno raccolti i parametri materni pre-gestazionali (età materna, peso pre-gestazionale, glicemia, livelli medi di glicemia prima e 2 ore dopo il prandiale nell'arco di una settimana quando disponibile, HbA1c, parità, anamnesi di macrosomia).

L'assistenza prenatale sarà fornita secondo il protocollo di routine locale per MODY2. Tutte le donne riceveranno consulenza dietetica e sull'attività fisica secondo le attuali raccomandazioni per le donne in gravidanza con diabete pregestazionale. La vitamina B9, 0,4 o 5 mg/giorno, secondo le abitudini locali, verrà prescritta come cura abituale dall'appuntamento pregestazionale fino alla fine del primo trimestre.

• Le donne con un HbA1c pregestazionale ≥ 6,5% saranno sistematicamente trattate con insulina a causa di un potenziale aumento del tasso di malformazioni come documentato nelle donne con diabete di tipo 1 (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Nelle donne con HbA1c pregestazionale < 6,5%, la terapia insulinica verrà iniziata in base ai valori target della glicemia capillare materna o in base alla crescita fetale valutata mediante ecografia, in base alle abitudini di ciascun dipartimento di diabete.

In entrambi i gruppi, l'assistenza sarà standardizzata come segue:

• Gli esami ecografici (US) verranno eseguiti come di consueto a 12, 22 e 32 settimane gestazionali. Ulteriori US verranno eseguiti a 25, 28, 35 e 38 settimane gestazionali, come eseguito nei numerosi studi randomizzati controllati che hanno dimostrato che questa strategia consente di prevenire un aumento del tasso di macrosomia nelle donne con GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al.2004). Un ecografista referente sarà identificato in ogni centro per limitare la variabilità inter-esaminatore. Ad ogni US verrà determinata la biometria fetale (con la stima della circonferenza addominale e del peso fetale) ei percentili in base all'età gestazionale.
• L'automonitoraggio della glicemia, composto da 6 misurazioni (prima e 2 ore dopo l'inizio di ogni pasto), verrà registrato durante un'intera settimana alla fine dei tre trimestri di gravidanza.
• Il peso corporeo delle donne verrà misurato prima della gravidanza, ad ogni appuntamento di Diabetologia e prima del parto.
• Il monitoraggio fetale sarà eseguito secondo i protocolli di routine locali. Le modalità di consegna saranno decise come di consueto cura in ogni reparto di ostetricia. Per lo studio non saranno raccomandate età gestazionale e modalità di parto specifiche.

Gruppo di donne con terapia insulinica dall'inizio della gravidanza:

Il trattamento sarà condotto secondo le linee guida nazionali per il GDM (2010) e consiste in:

• Automonitoraggio della glicemia prima e 2 ore dopo ogni pasto, ovvero 6 test al giorno. Gli obiettivi raccomandati sono inferiori a 0,95 g/L prima dei pasti e inferiori a 1,20 g/L dopo il pasto.
• Consulenza dietetica con assunzione di carboidrati suddivisa in tre pasti e da due a tre spuntini.
• Dopo 7-10 giorni di monitoraggio del glucosio, verrà istituita la terapia insulinica se i livelli di glucosio capillare superano gli obiettivi nel 20% di tutte le misurazioni o nel 40% di una singola fascia oraria. Ciascun caregiver gestirà la terapia insulinica in base alle abitudini locali (uso di insulina ad azione prolungata, insulina regolare, analoghi dell'insulina, infusione sottocutanea continua di insulina mediante pompa esterna) e aumenterà le dosi per ottenere gli obiettivi glicemici raccomandati. Dati preliminari suggeriscono che possono essere necessarie dosi elevate di insulina e che la normalizzazione della glicemia a digiuno può essere difficile. Pertanto, le dosi di insulina non saranno ulteriormente aumentate in caso di ipoglicemia ripetuta (ad es. 2 episodi ipoglicemici lievi in ​​un singolo intervallo nell'arco di una settimana o un singolo episodio ipoglicemico grave anche quando non vengono raggiunti gli obiettivi glicemici).

Il trattamento con insulina verrà interrotto solo in caso di crescita fetale limitata definita da un peso fetale stimato < 10° percentile, su due ecografie consecutive con intervallo di almeno 3 settimane e nessun'altra eziologia.

Gruppo di donne con terapia insulinica iniziata secondo le misurazioni ecografiche fetali:

Le donne monitoreranno i loro livelli di glucosio nel sangue prima e 2 ore dopo i pasti due volte a settimana durante l'intera gravidanza.

In questo gruppo, le donne MODY2 non saranno trattate con insulina fino al parto, tranne quando:

• la circonferenza addominale fetale supera ≥ il 75 percentile su un'ecografia. Questa soglia è simile a quella scelta per iniziare la terapia insulinica in diversi RCT che hanno dimostrato che questa strategia ha permesso di prevenire un aumento del tasso di macrosomia nelle donne con GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos e Schaefer-Graf 2007).
• o la glicemia capillare materna a digiuno è ≥ 1,20 g/L o la glicemia capillare materna postprandiale è ≥ 2,00 g/L. Negli RCT citati, le donne seguite con valutazioni mensili della crescita fetale non sono state trattate con insulina tranne quando la circonferenza addominale fetale era ≥ 75° percentile o quando i loro livelli di glucosio superavano le stesse soglie di sicurezza. Non è stato osservato alcun aumento della macrosomia e di altri esiti avversi della gravidanza utilizzando questa strategia, rispetto al trattamento convenzionale con insulina (Kjos e Schaefer-Graf 2007).

Una volta avviata, la terapia insulinica sarà condotta come descritto in 11.2, con gli stessi obiettivi di glicemia capillare

-Assistenza materna Le visite sistematiche nel reparto Diabete saranno programmate a intervalli di 2-4 settimane. A partire dalla 22a settimana di gestazione sarà programmata una visita mensile nel reparto di Ostetricia.

Le cure di routine, inclusa la misurazione del peso, dell'altezza e della pressione arteriosa, nonché un test urinario per la proteinuria verranno eseguite al primo appuntamento e ad ogni visita successiva.

In caso di trattamento insulinico, verranno registrati il ​​tipo e la dose di insulina, nonché la frequenza di ipoglicemia lieve o grave.

Le donne con HbA1c pre-gestazionale > 6,5% saranno trattate con insulina dal periodo di pianificazione della gravidanza o dall'inizio della gravidanza come descritto nella parte 6.2.1 e tutti i dati relativi a queste gravidanze saranno registrati.

• Qualità della vita Tre autoquestionari, già utilizzati in studi randomizzati sul trattamento del GDM (Crowther, Hiller et al. 2005), saranno proposti a tutte le donne alla prima visita ea tre mesi dal parto.
• Lo stato di salute materno sarà valutato mediante il Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), che valuta otto aspetti dello stato di salute: salute generale e mentale, funzionamento fisico e sociale, ruolo fisico ed emotivo , dolore e vitalità. I punteggi su ciascuna scala possono variare da 0 (peggiore) a 100 (migliore).
• L'ansia materna sarà valutata con l'uso della forma abbreviata dello Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, una scala di autovalutazione composta da 6 item (i punteggi inferiori a 15 sono considerati normali).

La presenza di una depressione materna sarà riflessa da un punteggio superiore a 12 sulla scala della depressione postnatale di Edimburgo a tre mesi dopo il parto.

-Antropometria e misure biologiche nei neonati

I parametri antropometrici verranno registrati il ​​primo giorno di vita per ogni neonato:

• Peso da determinare "grande per l'età gestazionale" definito come peso alla nascita superiore al 90° percentile e "piccolo per l'età gestazionale" definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile sugli standard di crescita neonatale specifici per sesso pubblicati dal gruppo AUDIPOG (Mamelle et al, 1996 )
• Piega cutanea tra il 1° e il 3° giorno di vita (bicipitale, tricipitale, scapolare, iliaca) per reparti esperti in questo tipo di misurazione.

Il test della glicemia capillare verrà raccolto 3 ore prima della prima poppata per cercare l'ipoglicemia. Dopo la seconda poppata, i test della glicemia verranno ripetuti ogni 6 ore se > 2,5 mmol/L. Se la glicemia è normale per 24 ore e anche l'alimentazione è normale, il monitoraggio della glicemia neonatale verrà interrotto.

I neonati saranno classificati come affetti da ipoglicemia neonatale clinica se ci sono sintomi e/o trattamento con un'infusione di glucosio o un valore di glucosio ≤ 2 mmol/L.

Il peptide C sarà misurato sul sangue del cordone ombelicale. L'iperinsulinemia è definita da un livello di peptide C superiore al 90° percentile di una popolazione neonatale di riferimento. I campioni saranno centralizzati in un unico laboratorio per la determinazione del livello di C-peptide.

La leptina neonatale sarà misurata sul sangue del cordone ombelicale come marker biologico dell'adiposità infantile. La leptina è prodotta specificamente dal tessuto adiposo e dalla placenta e la leptina materna non attraversa la placenta. La leptina fetale riflette la quantità di tessuto adiposo e la sua produzione potrebbe essere regolata dall'insulina (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-Genotipizzazione GCK Al fine di analizzare l'effetto del trattamento materno in base al genotipo fetale, verrà eseguito un sequenziamento mirato della mutazione GCK materna su DNA estratto da campione di sangue cordonale. La madre (e il suo partner) firmeranno un consenso scritto informato per il test genetico del loro bambino.