Impacto en el peso al nacer de dos estrategias terapéuticas (insulinoterapia desde el inicio del embarazo vs. insulinoterapia iniciada según el crecimiento fetal evaluado por ecografía) en gestantes con diabetes monogénica (MODY2)

Diseño del estudio Los investigadores proponen realizar un estudio prospectivo multicéntrico nacional sobre el manejo clínico del embarazo en mujeres con mutaciones en GCK.

Manejo médico del embarazo Después de obtener el consentimiento informado por escrito, cada investigador de los Departamentos de Diabetes incluirá a las mujeres MODY2, en el momento de la planificación de la gestación o en la primera cita prenatal. Se recopilarán los parámetros maternos pregestacionales (edad materna, peso pregestacional, glucosa en sangre, niveles medios de glucosa en sangre antes y 2 horas después de las comidas durante una semana cuando estén disponibles, HbA1c, paridad, antecedentes médicos de macrosomía).

La atención prenatal se brindará de acuerdo con el protocolo de rutina local para MODY2. Todas las mujeres recibirán asesoramiento dietético y de actividad física de acuerdo con las recomendaciones actuales para mujeres embarazadas con diabetes pregestacional. Se prescribirá vitamina B9, 0,4 ó 5 mg/día, según costumbre local, como atención habitual desde la consulta pregestacional hasta el final del primer trimestre.

• Las mujeres con una HbA1c pregestacional ≥ 6,5 % serán tratadas sistemáticamente con insulina debido a un aumento potencial en la tasa de malformaciones como se ha documentado en mujeres con diabetes tipo 1 (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• En mujeres con HbA1c pregestacional < 6,5%, la terapia con insulina se iniciará de acuerdo con los valores objetivo de glucosa en sangre capilar materna o de acuerdo con el crecimiento fetal evaluado por ecografía, según los hábitos de cada Departamento de Diabetes.

En ambos grupos, la atención se estandarizará de la siguiente manera:

• Los exámenes de ultrasonografía (US) se realizarán normalmente a las 12, 22 y 32 semanas de gestación. Se realizarán ecografías adicionales a las 25, 28, 35 y 38 semanas de gestación, como se realizó en varios ensayos controlados aleatorios que demostraron que esta estrategia permite prevenir un aumento en la tasa de macrosomía en mujeres con DMG (Schaefer-Graf, Kjos et al. otros 2004). Se identificará un ecografista de referencia en cada centro para limitar la variabilidad entre examinadores. En cada ecografía se determinará la biometría fetal (con estimaciones de circunferencia abdominal y peso fetal) y los percentiles según edad gestacional.
• El autocontrol de glucosa en sangre, que consta de 6 medidas (antes y 2 horas después del comienzo de cada comida), se registrará durante una semana completa al final de los tres trimestres del embarazo.
• El peso corporal de la mujer se medirá antes del embarazo, en cada cita de Diabetología y antes del parto.
• El monitoreo fetal se realizará de acuerdo con los protocolos de rutina locales. Las modalidades de parto se decidirán como atención habitual en cada departamento de obstetricia. No se recomendará ninguna edad gestacional ni modalidades de parto específicas para el estudio.

Grupo de mujeres con insulinoterapia desde el inicio del embarazo:

El tratamiento se realizará de acuerdo con las guías nacionales para DMG (2010) y consiste en:

• Autocontrol de glucosa en sangre antes y 2 horas después de cada comida, es decir, 6 controles por día. Los objetivos recomendados son menos de 0,95 g/l antes de las comidas y menos de 1,20 g/l posprandial.
• Asesoramiento dietético con ingesta de hidratos de carbono dividida en tres comidas y dos o tres meriendas.
• Después de 7 a 10 días de monitoreo de glucosa, se iniciará la terapia con insulina si los niveles de glucosa capilar superan los objetivos en el 20 % de todas las mediciones o en el 40 % de un solo intervalo de tiempo. Cada cuidador manejará la terapia con insulina según los hábitos locales (uso de insulina de acción prolongada, insulina regular, análogos de insulina, infusión subcutánea continua de insulina por bomba externa), y aumentará las dosis para alcanzar los objetivos de glucosa recomendados. Los datos preliminares sugieren que pueden ser necesarias altas dosis de insulina y que puede ser difícil normalizar la glucemia en ayunas. Por lo tanto, las dosis de insulina no aumentarán más en caso de que se produzcan hipoglucemias repetidas (es decir, 2 episodios de hipoglucemia leve en un solo intervalo durante una semana o un solo episodio de hipoglucemia grave incluso cuando no se alcancen los objetivos de glucosa en sangre).

El tratamiento con insulina se interrumpirá únicamente en caso de restricción del crecimiento fetal definido por un peso fetal estimado < percentil 10, en dos ecografías consecutivas con un intervalo de al menos 3 semanas y sin otra etiología.

Grupo de mujeres con terapia de insulina iniciada según mediciones de ecografía fetal:

Las mujeres controlarán sus niveles de glucosa en sangre antes y 2 horas después de las comidas dos veces por semana durante todo el embarazo.

En este grupo, las mujeres MODY2 no serán tratadas con insulina hasta el parto, excepto cuando:

• la circunferencia abdominal fetal excede ≥ el percentil 75 en una ecografía. Este umbral es similar al elegido para iniciar la terapia con insulina en varios ECA que demostraron que esta estrategia permitía prevenir un aumento en la tasa de macrosomía en mujeres con DMG (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos and Schaefer-Graf 2007).
• o la glucemia capilar materna en ayunas es ≥ 1,20 g/l o la glucemia capilar posprandial materna es ≥ 2,00 g/l. En los ECA mencionados, las mujeres seguidas con evaluaciones mensuales del crecimiento fetal no recibieron tratamiento con insulina excepto cuando la circunferencia abdominal fetal era ≥ percentil 75, o cuando sus niveles de glucosa excedían los mismos umbrales de seguridad. No se observó un aumento en la macrosomía y otros resultados adversos del embarazo con esta estrategia, en comparación con el tratamiento convencional con insulina (Kjos y Schaefer-Graf 2007).

Cuando se inicie, la terapia con insulina se llevará a cabo como se describe en 11.2, con los mismos objetivos de glucosa en sangre capilar.

-Atención materna Se programarán visitas sistemáticas en el departamento de Diabetes en intervalos de 2 a 4 semanas. Se programará una visita mensual en el departamento de Obstetricia a partir de las 22 semanas de gestación.

La atención de rutina, incluida la medición del peso, la altura y la presión arterial, así como una prueba de orina para detectar proteinuria, se realizarán en la primera cita y en cada visita siguiente.

En caso de tratamiento con insulina, se registrará el tipo y dosis de insulina, así como la frecuencia de hipoglucemias leves o graves.

Las mujeres con HbA1c pregestacional > 6,5 % serán tratadas con insulina desde el período de planificación del embarazo o desde el comienzo del embarazo como se describe en el apartado 6.2.1 y se registrarán todos los datos relativos a estos embarazos.

• Calidad de vida Se propondrán tres autocuestionarios, ya utilizados en estudios aleatorizados del tratamiento de la DMG (Crowther, Hiller et al. 2005), a todas las mujeres en la primera cita y tres meses después del parto.
• El estado de salud materna se evaluará por medio de la Encuesta de salud general de formato corto de 36 ítems del Estudio de resultados médicos (SF-36), que evalúa ocho aspectos del estado de salud: salud general y mental, funcionamiento físico y social, papel físico y emocional. , dolor y vitalidad. Las puntuaciones en cada escala pueden variar de 0 (peor) a 100 (mejor).
• La ansiedad materna se evaluará con el uso de la forma abreviada del Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo de Spielberger, una escala de autoevaluación que consta de 6 ítems (las puntuaciones por debajo de 15 se consideran normales).

La presencia de una depresión materna se reflejará en una puntuación de más de 12 en la Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo a los tres meses después del parto.

-Antropometría y medidas biológicas en neonatos

Los parámetros antropométricos se registrarán el primer día de vida de cada neonato:

• Peso para determinar "grande para la edad gestacional" definido como el peso al nacer por encima del percentil 90 y "pequeño para la edad gestacional" definido como el peso al nacer por debajo del percentil 10 en los estándares de crecimiento neonatal específicos por sexo publicados por el grupo AUDIPOG (Mamelle et al, 1996 )
• Pliegue cutáneo entre el 1° y 3° día de vida (bicipital, tricipital, escapular, ilíaco) para departamentos con experiencia en este tipo de medición.

Se tomará una prueba de glucosa en sangre capilar 3 horas antes de la primera alimentación para buscar hipoglucemia. Después de la segunda alimentación, las pruebas de glucosa en sangre se repetirán cada 6 horas si > 2,5 mmol/L. Si la glucosa en sangre es normal durante 24 horas y la alimentación también es normal, se detendrá el control de la glucosa en el recién nacido.

Los bebés se clasificarán con hipoglucemia neonatal clínica si hay síntomas y/o tratamiento con una infusión de glucosa o un valor de glucosa ≤ 2 mmol/L.

El péptido C se medirá en la sangre del cordón umbilical. La hiperinsulinemia se define por un nivel de péptido C por encima del percentil 90 de una población de referencia de neonatos. Las muestras se centralizarán en un único laboratorio para la determinación del nivel de péptido C.

La leptina neonatal se medirá en la sangre del cordón umbilical como marcador biológico de la adiposidad infantil. La leptina es producida específicamente por el tejido adiposo y la placenta, y la leptina materna no atraviesa la placenta. La leptina fetal refleja la cantidad de tejido adiposo, y su producción podría estar regulada por la insulina (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-Genotipado de GCK Para analizar el efecto del tratamiento materno según el genotipo fetal, se realizará una secuenciación dirigida de la mutación de GCK materna en el ADN extraído de una muestra de sangre del cordón umbilical. La madre (y su pareja) firmarán un consentimiento informado por escrito para la prueba genética de su bebé.